Autores:

Beatriz Solera Alcázar *
José Ignacio Rosado Olaran*
Ángel González Sanz**

*  profesor colaborador honorífico de Odontología Preventiva y Comunitaria, Universidad Rey Juan Carlos
** profesor titular de Odontología Preventiva y Comunitaria, Universidad Rey Juan Carlos

Facultad de Ciencias de la Salud. Campus de Alcorcón. Universidad Rey Juan Carlos de Madrid. España

Correspondencia:
Dr. Jose Ignacio Rosado Olaran.
C/ Condesa de Venadito 24. 1º B.
28027 MADRID
630 87 10 69
jroaas@msn.com

RESUMEN

El cáncer del tracto aerodigestivo superior (cavidad oral, faringe, laringe y esófago) ha desarrollado un aumento de su incidencia en los últimos años, situándose en el quinto puesto de los cánceres más comunes del mundo. España es el segundo país de la Unión Europea con mayor incidencia de cáncer de cavidad oral, asociado principalmente a un aumento del consumo de hábitos tóxicos conocidos como los principales factores etiológicos en la génesis del cáncer aerodigestivo, como alcohol y tabaco. Actualmente se está estudiando la posibilidad de que la exposición a determinados factores protectores pueda alterar la génesis de la enfermedad. La principal fuente de estos factores sería la alimentación y los elementos quimioprotectores que forman parte de los alimentos que ingerimos. Varias organizaciones han intentado desarrollar unas guías dietéticas para reducir el riesgo de cáncer en general. En esta revisión bibliográfica se quiere evaluar la posibilidad del desarrollo de una dieta tipo con mayor efecto anticáncer y que, incluso, compense el consumo o exposición de factores de riesgo.

ABSTRACT

Upper aerodigestive tract cancer (mouth, pharynx, larynx and oesophagus) has experienced a recent incidence raising during the last years, standing in the fifth place in the worldwide ranking of most common cancers. Spain is the second European Union country with more mouth cancer incidence. This might be mainly related to a high exposure to toxic addictions, such as alcohol intake or tobacco consumption, which are known as main ethiologycal factors for upper aerodigestive cancer genesis. Nowadays, it has being studied the possibility that exposure to certain protective factors could change disease origin. The most important source of these factors would be food and the chemopreventive elements which are contained in the products that we are in the habit of eating. Some international organisations have tried to find out diettary guides in order to reduce general cancer risk. In this bibliographic review we want to evaluate the development of a general diet that would contain a bigger anticancer effect and could make up for a high exposure to risk factors.

Palabras clave: quimioprevención, dieta mediterránea, cáncer aerodigestivo superior, prevención.

Key words: Chemopreventive elements, mediterranean diet, Upper aerodigestive tract cancer, prevention

INTRODUCCIÓN

El cáncer del tracto aerodigestivo superior (cavidad oral, faringe, laringe y esófago) ha desarrollado un aumento en su incidencia durante los últimos 20 años, de manera que el cáncer oral y faringe combinados se sitúan ahora en el 2-4% de la totalidad de todos los cánceres diagnosticados, según Jané y Chimenos, y un 2-5%, según Franchesci. 1,2 Esto los sitúa en el quinto puesto de los cánceres más comunes en el mundo. 3,4 Se cuentan cerca de 615000 nuevos casos anualmente, siendo el 40% carcinomas de células escamosas. 4 El número estimado de nuevos casos en España en el año 2000 fueron de 3922 en hombres españoles, lo que supone el 5% del número total de cánceres, un séptimo puesto en el ranking de cánceres en España. De esta manera, España es el segundo país de la Unión Europea con los mayores índices de incidencia de cáncer de cavidad oral el hombres, después de Francia. El 98% de los pacientes se encuentra por encima de los cuarenta años de edad.3,5  Es uno de los cánceres con peor pronóstico de supervivencia, debido a la falta de un adecuado diagnóstico precoz, siendo el pronóstico de un 25 % a los cinco años de su hallazgo. 1 Habitualmente se había considerado un cáncer más frecuente en poblaciones de países en vías de desarrollo y con más peso dentro de la población masculina, pero estos patrones de distribución de la enfermedad se están viendo modificados en la actualidad. Se ha desarrollado un incremento en las poblaciones de los países de Europa Central, Sur y Este, y en la población negra de los Estados Unidos de América, mientras que zonas con más tradición de cáncer del tracto aerodigestivo superior como el Sur de la India o amplias zonas de Latinoamérica se encuentran en un proceso de estancamiento e incluso de disminución de la incidencia de la enfermedad. Como ejemplo, en el Norte de Francia, la incidencia de este tipo de cáncer ha alcanzado el segundo puesto, después del cáncer de pulmón, con unos valores de 50 casos por cada 100000 hombres. 2

Este incremento se asocia al aumento de los hábitos tóxicos conocidos como principales factores etiológicos en la génesis del cáncer aerodigestivo, es decir, el consumo de tabaco y de alcohol, en estas poblaciones mencionadas, y a la disminución de la exposición de esos mismos factores de riesgo en las poblaciones que venían siendo las más afectadas. A su vez, los datos en cuanto a la incidencia del cáncer en función al género nos señalaban una mayor presencia de la enfermedad en la población masculina, pero estos también se están viendo modificados por el mayor porcentaje de mujeres que en la actualidad se ven expuestas a los factores de riesgo.

Hoy ya es aceptado por parte de toda la comunidad científica que la combinación de una exposición a estos factores de riesgo junto a una susceptibilidad genética por parte del individuo son las principales bases para la etiología del cáncer en general. El tema que actualmente se encuentra en el punto de mira es la posibilidad de que la exposición a determinados factores protectores pueda alterar la génesis de la enfermedad. Estos factores modificarían reacciones fundamentales a nivel celular estimuladas por los agentes carcinógenos de manera que resultarían bloqueadas y anuladas, impidiendo el desarrollo de cáncer. 6,7  La principal fuente de factores protectores sería la alimentación, ya que estos elementos quimioprotectores son vitaminas, antioxidantes, minerales...que forman parte de los alimentos que ingerimos en la dieta habitual. Hasta hace poco se consideraba necesaria una buena alimentación para la prevención del cáncer pero es ahora cuando se está profundizando más en su implicación como elemento preventivo, e incluso a nivel de tratamiento del cáncer ya instaurado. Las hipótesis desarrolladas hasta ahora se basan en estudios epidemiológicos apoyados por datos preclínicos en animales y experimentos in vitro, y por hallazgos clínicos, que vamos a ir presentando a lo largo de este trabajo de revisión.  Algunos de ellos no son estudios totalmente consistentes y presentan lagunas y errores de medición, pero en líneas generales sí hacen evidente la existencia de una cierta relación entre la dieta que se consume y la génesis del cáncer. Con estos datos, varias organizaciones han intentado desarrollar unas guías dietéticas a seguir para reducir el riesgo del cáncer en general.7 Para el cáncer aerodigestivo se han estudiado muchos nutrientes incluidos en determinados alimentos y se han obtenido resultados que perfilan su posible uso a nivel terapéutico, como es el caso de los carotenos, los flavonoides o los compuestos sulfurados.

Dada la gravedad e importancia del cáncer, el desarrollo de nuevos caminos para la lucha contra esta enfermedad, sobretodo a nivel prevención primaria, es muy importante.  En esta revisión bibliográfica se quiere evaluar la posibilidad del desarrollo de una dieta tipo que pudiese tener un mayor efecto protector anticáncer e incluso compensar el consumo o exposición de otros factores de riesgo como el tabaco o el alcohol, así como valorar el uso de los nutrientes de los alimentos como elementos terapéuticos en cáncer ya instaurado.

MATERIAL Y MÉTODOS

La búsqueda del material bibliográfico se realiza a través de diferentes bases de datos: PubMed, C17, y la base de datos de la Biblioteca de la Universidad Complutense (Compludoc),  el fondo bibliográfico de la Biblioteca de la Facultad de Odontología de la Universidad Complutense, del Hospital Gregorio Marañón (Madrid) y de la Biblioteca Nacional de Ciencias de la Salud (Madrid).  Las palabras claves introducidas en el buscador PubMed fueron: dietary patterns, oral cancer prevention, chemoprevention, pharynx cancer , larynx cancer, esophageal cancer, flavonoids, carothenes, nutrition, selenium, diet and cancer prevention, allyl, green tea, coffee, limonine, terpenoids, cruciferous, isothiocyanatesm, Mediterranean diet.

Se acotó la búsqueda a artículos publicados entre los años 1999-2005. Sólo se han considerado los artículos publicados en castellano o inglés en las publicaciones de mayor impacto. Esto obligó a dejar al margen una serie de artículos publicados en revistas menos conocidas en el ámbito odontológico, así como artículos publicados en Asia, ya que solo se encontraban disponibles en chino, japonés o ruso. Dado que una importante cantidad de estudios sobre la importancia de la alimentación en la etiología del cáncer se realiza en Asia, esto podría ser un inconveniente para la validez de esta revisión bibliográfica, pero afortunadamente, uno de los artículos publicados en lengua inglesa que se consideró para este trabajo 6  incluía un resumen de todos los estudios realizados en diversas partes del mundo con respecto a esta materia, y en él se encontraban documentados los llevados a cabo en Asia, lo que se creyó  podría suplir la falta de acceso a los artículos originales.

Se revisan los artículos recopilados buscando todas las referencias posibles sobre los diferentes alimentos y los nutrientes que los componen y su efecto anticancerígeno.

RESULTADOS

La protección que puedan aportar determinados alimentos capaces de prevenir la aparición del cáncer se da a través de compuestos con capacidad antioxidante que se encuentran incluidos en ese alimento. El cáncer es una enfermedad multifactorial, en la que no hay un factor único y determinante al que podamos asociar categóricamente la etiología, sino que muchas causas pueden actuar sobre un determinado individuo para dar lugar a la aparición de la enfermedad. Entre las posibles causas, una muy importante es el daño del material genético celular y de otras moléculas fundamentales por factores endógenos o exógenos. Factores cancerígenos endógenos son las moléculas de oxígeno reactivo o radicales libres, y factores cancerígenos exógenos son los elementos físicos, químicos o víricos que provienen del exterior del organismo y que interactúan con la célula una vez dentro. 8,9

Los radicales libres son moléculas que tienen uno o más electrones desapareados en su orbital más externo, que actúan reaccionando con los diferentes elementos del medio biológico produciendo diferentes lesiones en el organismo. Son generados por el metabolismo normal, en procesos como las pérdidas de electrones en la cadena respiratoria, la activación de leucocitos y diferentes reacciones enzimáticas, o por el metabolismo de fármacos o elementos xenobióticos. Atacan a estructuras especialmente susceptibles, como las membranas, a través de su unión a enzimas específicas o a transportadores de membrana, iniciando procesos de lipoperoxidación, lo que altera la estructura y función de los lípidos que forman parte de las membranas y ello puede provocar muerte celular u otros daños.8Como ejemplo de los principales radicales libres:

• radical superóxido. Es la forma más predominante a pH fisiológico. Altamente inestable, experimenta una reacción de dismutación, en la que reaccionan dos radicales superóxido para dar agua oxigenada y oxígeno.

• peróxido de hidrógeno. No es un radical libre, sino una especie oxidante que se forma en dosis altas por la inestabilidad del radical superóxido. También puede obtenerse por reducción directa de oxígeno, por dos electrones que interactúen con él.

• radical hidroxilo. Se forma por radiolisis del agua por radiación gamma o rayos X. Es una de las especies químicas más reactivas que se conocen y de las más tóxicas.

• oxígeno singlete. Es una forma activa del oxígeno, cuya principal origen oxidación del NADPH en los microsomas. También por actividad de varias enzimas como lactoperoxidasa, xantina oxidasa, lipooxigenasa o prostaglandin sintetasa, o combinación de luz ultravioleta más presencia de fotoactivadores como la riboflavina.

• radical peroxilo. Es un producto intermedio de la lipoperoxidación.

• óxido nítrico. Parte de la toxicidad que tienen se cree debida al radical superóxido, con el que reacciona para dar el anión peroxinitrito, que es un intermediario oxidante.8

Estos factores, como principales efectos adversos, producen estrés oxidativo, favorecen la aparición de mutaciones dentro del material genético, además de alterar las señales de transducción intercelular y provocar oxidación de lípidos y proteínas.8,9

En esta situación, los antioxidantes, a su vez endógenos o exógenos, según su procedencia, reaccionan y neutralizan el oxígeno reactivo y los agentes cancerígenos externos, evitando las lesiones que se han mencionado antes. Los antioxidantes, además, actúan contra la producción de células tumorales por su capacidad de algunas de estas sustancias de inducir selectivamente la apoptosis o muerte celular programada en células cancerosas, pero no en aquellas sanas. Otras características que poseen algunas de estas sustancias antioxidantes son la capacidad de evitar la angiogénesis de tumores, y con ello, evitar la metástasis, o ser coadyuvantes durante el tratamiento del cáncer, por disminuir los efectos adversos dolorosos asociados al tratamiento 10,11

Esta intervención que los antioxidantes ejercen en el proceso carcinogenético se denomina quimioprevención, que se encarga de bloquear o revertir el proceso de progresión cancerígena a través de agentes tanto naturales como sintéticos derivados de la naturaleza. Su fundamento se basa en la administración a través de la dieta de agentes químicos que mejoren y maximicen los procesos fisiológicos que se encargan de proteger el organismo contra el crecimiento de células preneoplásicas o cancerígenas. 7

Cada una de las sustancias con capacidades antioxidantes que se encuentran en los alimentos tendrían su actuación en una de las tres fases del proceso del desarrollo del cáncer, de manera que se podría clasificar a las sustancias según su capacidad de actuar en la fase de iniciación tumoral o bien en la fase de promoción, o en la progresión tumoral. Consideramos necesario explicar brevemente en qué consisten cada una de estas fases: 7

La iniciación tumoral es el daño irreversible al DNA causado por agentes víricos, químicos o físicos. En el momento que este daño altera a los genes que se relacionan con la diferenciación celular ( como los genes supresores, protooncogenes o factores de transcripción ) se puede desencadenar el proceso del desarrollo del cáncer. Estos procarcinógenos pueden ser eliminados del organismo por inactivación no mediada por enzimas o pueden formar enlaces DNA covalentes, que guían a la mutación y a la transformación celular.

La promoción tumoral es el paso por el que una célula iniciada se transforma a una célula preneoplásica o neoplásica. Este proceso se afecta por factores endógenos y exógenos. Se acompaña de la activación de los protooncogenes o la inactivación de genes supresores, lo que lleva a defectos de la diferenciación, del control del crecimiento celular y a la resistencia de estas células neoplásicas a la respuesta inmune del huésped.

La progresión tumoral, es la fase en las que las células malignas se vuelven progresivamente más invasivas y metastásicas. Se debe a la acumulación progresiva de las anormalidades genéticas, el incremento de la diversificación y la heterogeneidad.

Los agentes quimiopreventivos se clasificarían 1,7 en aquellas sustancias cuya actuación es en la fase de iniciación, que serían capaces de generar:

• Inhibición de enzimas fundamentales para las reacciones de activación o quelación de radicales libres.

• Aumento de la cantidad de procesos de detoxificación

• Modulación de procesos de reparación de DNA

Dentro de este grupo estarían indoles, isotiocianatos, ditioletionas, terpenos, organosulfuros, epigalocatequina galato, inhibidores de la proteasa, carotenos, cumarinas, curcuminas.

Y en las sustancias con actuación en la fase de promoción tumoral, que se encargarían de:

• Actuar sobre los elementos oxígeno-reactivos

• Disminuir la inflamación producida por estos elementos

• Alterar la expresión de genes implicados en la señalización celular, sobretodo en aquellos implicados en la apoptosis, diferenciación y proliferación celular, de manera que aumentarían la expresión de los genes que facilitan la apoptosis y disminuirían la expresión de los genes con efecto contrario con el fin de evitar el crecimiento de la masa de células tumorales. 1

En este grupo se incluyen los retinoides, los análogos de la vitamina D, los inhibidores de la síntesis de la prostaglandina, monoterpenos, selenio, inhibidores de la biosíntesis de poliamina.

La acción de estos quimioprotectores tiene su objetivo a nivel molecular, de manera que sirven como agentes detoxificantes y antiiniciadores que afectan a una gran cantidad de vías de transducción de señales celulares, como receptores hormonales, marcadores del ciclo celular, factores de transcripción, proteinokinasas, y enzimas como la ornitina decarboxilasa, ciclooxigenasas, genes supresores de tumores...

La administración de productos quimiopreventivos se focaliza en dos principales vías: administración en individuos sanos y en individuos que se encuentran en gran riesgo de desarrollar cáncer. En la población sana, la quimioprevención se enfoca en el desarrollo de una dieta en la que se realice una selección inteligente de los alimentos, de manera que pueda proteger frente a la gran cantidad de agentes carcinógenos a los que nos encontramos expuestos en la vida diaria. En la población de alto riesgo, se pretende disminuir este a través de alimentos quimiopreventivos en la dieta o por la administración de agentes sintéticos. 7

La duda principal en los estudios sobre antioxidantes se centra en saber cuáles de estas sustancias antioxidantes son las más adecuadas para proteger a las células normales del daño celular a largo y corto plazo y cómo evitar aquellos que pudieran tener un efecto protector también para las células tumorales.

Dentro de la denominación general de antioxidante podemos incluir un grupo muy hetereogéneo de sustancias como vitaminas, pigmentos, minerales o fitoquímicos. Se han estudiado una gran variedad de antioxidantes con posible potencial anticarcinogénico, de los cuáles, aquellos en los que se ha visto resultados a nivel de cáncer aerodigestivo han sido: 1,8,9,12

• Polifenoles: flavonoides, resveratrol

• Fitoesteroles

• Ditioletionas, isotiocianatos, indoles

• Compuestos organosulfurados, alicina y derivados

• Saponinas

• Vitaminas C (ácido ascórbico), E (alfa-tocoferol), B12 (riboflavina)

• Selenio

• Terpenos:

  • monoterpenos:D-limoninas, geraniol, tarnasol, alcohol perililo, mentol

  • diterpenos: retinoides, vitamina A

  • tetraterpenos:

    • carotenos alfa y beta: licopeno, luteína, beta-criptoxantina, zeaxantina, azaxantina

    Son sustancias fitoquímicas que se encuentran en considerable cantidad en los vegetales de la familia de las crucíferas, en la que se incluyen vegetales como coliflor, brócoli, coles de Bruselas y repollo, aunque también se han identificado algunos en esponjas marinas y setas13. Los glucosinolatos que contiene la planta original se hidrolizan gracias a la enzima mirosinasa a indoles e isotiocianatos ( el compuesto base que concede el olor y sabor característico de estos vegetales), que son los que realizan el efecto sobre las enzimas de determinados procesos metabólicos.7 Algunos de estos productos son el allyl isotiocianato que se encuentra particularmente elevado en el repollo o rábanos, los fenetil-isotiocianatos abudantes en los berros (de los que existen estudios que demuestran su fuerte capacidad de inhibir carcinoma epitelial escamoso en fondo de vestíbulo de hamsters) 14, los sulforofanos de brócoli o el indol brasinina, presente en la col china, y otros como sinigrina, progoitrina, goitrina, indol-3-carbinol, indol-acetonitrilo. 7

Los estudios realizados han determinado que su actuación es a nivel de la iniciación o activación tumoral, (aumentan la actividad del citocromo p450 y de la glutatión-s-transferasa, enzima que cataliza la acción del glutatión, un bloqueante fundamental de carcinógenos) 6,7,13  lo que les da capacidad de intervenir en el metabolismo de las nitrosaminas, de disminuir la cantidad de elementos tóxicos obtenidos del metabolismo del tabaco, y aumentan la lipoafinidad celular. 1 La mayoría de los carcinógenos presentes en los alimentos ( nitrosaminas, aminas heterocíclicas, aflatoxina, hidrocarburos policíclicos, hidracinas) requieren una activación metabólica, y los componentes de estos vegetales actúan como agentes reductores de estos. También cuentan con efecto antibacteriano, antifúngico y antiprotozoo, aunque no son bien conocidos los mecanismos por los que realizan esta actividad, y además poseen de acción antiinflamatoria. 13

Las concentraciones del producto dependen de factores como la humedad, la exposición al sol, el suelo, y el almacenaje de las semillas, así como los métodos de cocinado, lo que puede inactivar sustancialmente su actividad, por inactivación de la enzima mirosinasa con el calor. 7,13 Como ejemplo la biodisponibilidad comparada en un estudio clínico entre el brócoli fresco y cocido variaba en más de tres veces a favor del vegetal fresco. 13  Estas concentraciones de producto se han visto especialmente altas en las coles de Bruselas, y en otro estudio se asoció la ingesta de estas verduras en pacientes con linfoma no Hodking más de cinco veces a la semana con una disminución del 33% del linfoma.12

Los estudios revisados encuentran una asociación inversa entre el consumo de crucíferas y el riesgo del cáncer en general en un 70%, frente a un 20% que no encontraron asociación y un 13% que asociaron directamente su consumo con el riesgo del desarrollo del cáncer.7  En estudios animales, se ha visto también una reducción de la multiplicación del tumor en ratas con consumo de repollo del 5-10% del total de su dieta, aunque es importante señalar que era inefectivo en el conjunto de ratas que tenían una dieta rica en grasas.

El componente más estudiado es el indol-3-carbinol, 7 del que se ha demostrado una actividad antitumoral en lengua y laringe a nivel experimental en modelos animales. Pero los resultados deben ser aun tomados con reservas, ya que existen ciertos efectos promotores de cáncer en un número de modelos animales, en la fase de promoción tumoral, incluso en dosis relativamente bajas administradas en la dieta normal.

Un dato importante es que el efecto de los isotiocianatos se ha visto mayor y más efectivo en aquellos individuos que no tienen el código genético para la producción de la glutation-s-transferasa, en los que el metabolismo de los carcinógenos es más lento. 7

    Estas sustancias fitoquímicas se encuentran tanto en el ajo fresco como en el extracto de ajo que ha pasado un proceso de curación. Son sustancias que en su composición contienen compuestos con azufre que se encargan de actuar a nivel de la fase de iniciación o activación tumoral, realizando acciones de inhibición de enzimas fundamentales para el comienzo de la actividad tumoral, como por ejemplo el citocromo P450, o acciones de activación de la enzima glutation-s-transferasa, que inactiva compuestos de tipo alquilante. También existen radicales alilo-2-propenilos, que tienen actividad inhibitoria en la formación de tumores malignos inducidos por diferentes moléculas iniciadoras 1, 10

En el caso del extracto que ha pasado por el proceso de curación, se da una amplificación en la actividad antioxidante, además de tener una mayor acción sobre la inmunidad, porque aumenta la respuesta de los linfocitos T.  El principal componente es el sulfuro orgánico s-allyl mercaptocisteína, del que se ha visto que tiene un alto efecto protector del daño oxidativo de las radiaciones X, así como capacidad de inducir apoptosis en determinados cánceres por la activación de la caspasa 3, enzima ejecutora que inhibe la proteina antiapoptótica Bcl-2, y desorganiza los microtúbulos de células cancerígenas, previniendo el crecimiento tumoral. 10

3.- Polifenoles

     Los polifenoles son compuestos que se dividen en varios grupos: flavonoles, ácidos fenólicos, flavanonas, flavonas, isoflavonas, antocianidinas... Son un grupo hetereogéneo entre los que hay algunos con propiedades antioxidantes y otros con propiedades prooxidantes. 8 Estas sustancias han sido encontradas en cantidades considerables en el té verde y en menor cantidad en té negro. Otros vegetales y frutas y grasas como el aceite de oliva también cuentan con menores cantidades de polifenoles en su composición. Los flavonoles o flavonoides se encuentran en la composición del té verde en cuatro formas fundamentalmente, denominadas genéricamente catequinas. Estas formas son:

• epicatequina (EC)

• epigalocatequina (EGC)

• epicatequina galato (ECg)    

• epigalocatequina galato (EGCg). 15

La diferencia entre el té verde y negro: su procesado. Las hojas frescas cosechadas se procesan al vapor para evitar la fermentación y se obtiene el té verde. La cantidad de flavonoides en la hoja de té verde seca es de un 6-16%.  Para obtener el té negro, las hojas frescas se dejan marchitar, disminuyendo el volumen de humedad hasta que la hoja pierde el 55% del peso original. Se enrrollan y se muelen, permitiendo así que la oxidasa polifenólica inicie la fermentación de los polifenoles. Así, las catequinas se convierten en teoflavinas (2-6%) y teorubiginas (20%) , disminuyendo la cantidad total de catequinas iniciales, que se quedan en un 3-10%.

Las catequinas son sustancias con actuación tanto a nivel de la iniciación tumoral como en la progresión del cáncer, en las que se ha observado un alto poder antioxidante, bloqueando y eliminando los radicales libres de oxígeno, y una actividad antiangiogénica. Además tienen potencial para inhibir la proliferación celular a través de la activación de la enzima caspasa 3, inhibir el citocromo p450, y modular el metabolismo carcinogenético, bloqueando nitrosaminas y realizando glucuronidación de carcinógenos, lo que facilita su paso a productos inactivos excretables. Su actividad sería la combinación de una acción indirecta sobre las enzimas que controlan determinados procesos metabólicos con una acción directa sobre las especies oxigenadas reactivas, disminuyendo su concentración. 

También se ha visto que tienen capacidad para secuestrar los iones metálicos, sobre todo el hierro, de manera que disminuyen la concentración de iones ferrosos y férricos. En cuanto a otros iones no se definen tanto los efectos, pero si se ha visto que no afecta al ión cobre, que aumenta la actividad del ión manganeso y que disminuye la del ión cinc, pero de estos no aumenta la concentración plasmática. 1, 9,10,11

Con respecto a los flavonoides, los diferentes autores que han realizado análisis de los estudios realizados tienen opiniones muy variadas. Algunos sugieren que estas sustancias asocian una reducción de la muerte por cáncer en general, y que tienen efecto en la disminución de la prevalencia del cáncer gastrointestinal, por su capacidad de bloquear los marcadores celulares que dan lugar a la transcripción nuclear de uno de los principales factores promotores del cáncer, el factor NF-kB 6,9, mientras que otros sugieren que es necesario realizar más estudios porque el efecto protector que se ha asociado es demasiado ajustado y se ha visto en unas condiciones muy determinadas.15

Aunque no se han realizado estudios sobre el consumo de té y la incidencia de cáncer en el área mediterránea y europea, los defensores de los flavonoides como sustancias que tienen capacidad de evitar el cáncer se basan en estudios epidemiológicos en los que se han encontrado unos muy bajos niveles de condiciones patológicas asociadas a radicales libres en Asia, una de las zonas de principal consumo de té verde del mundo, apoyados por estudios experimentales en cultivos celulares y modelos animales en los que se han obtenido unos resultados positivos. Según ciertos autores, en estos estudios epidemiológicos se han visto fuerte potencial quimiopreventivo en el té verde, mientras que los estudios realizados con el té negro son menos convicentes en cuanto al potencial anticancerígeno. Otros autores llegan a la conclusión de que no hay un efecto quimiopreventivo significativo. 9 En cuanto a los estudios experimentales, en la mayoría se emplean cantidades muy elevadas de catequinas que no reflejan las condiciones normales encontradas en el plasma humano o animal, y además, no se tiene en cuenta el efecto que la absorción y el metabolismo de estas sustancias en el organismo podría tener, por lo que realizar una extrapolación de los datos obtenidos en modelos experimentales in vivo al efecto que se tienen en el organismo en condiciones normales es muy difícil. Como ejemplo, las catequinas no galatadas se presentan en plasma como formas conjugadas, lo que no se puede tener en un estudio in vitro, y con ello, no se puede analizar los efectos biológicos de estas formas conjugadas. 11, 15

A pesar de estos inconvenientes, se ha demostrado en estos estudios que las catequinas tienen capacidad antioxidante plasmática y generan activación de las enzimas implicadas en la protección celular contra las especies de oxígeno reactivo. También se ha visto una disminución de marcadores de estrés oxidativo en plasma sanguíneo tras la ingesta de té verde. Estudios realizados con hamsters en los que se indujo cáncer del vestíbulo oral y que recibieron administración oral antes y hasta el fin del experimento tuvieron como resultado la reducción de la carga tumoral y disminución de la incidencia de displasia y del carcinoma oral. 11

En líneas generales los estudios realizados sobre animales determinan que la toma de té verde en la dieta entre un 0,01-2,5% tiene algún efecto biológico protector frente alteraciones degenerativas. Pero es bastante difícil relacionarlo estrictamente, porque  en estos experimentos la evaluación no se puede hacer adecuadamente: la preparación del té verde fresco para administrar a los animales del experimento no puede extraer totalmente las catequinas de las hojas y por eso la concentración encontrada en suero difiere de los valores absolutos determinados a través de la completa extracción de las hojas. Además, las catequinas son inestables en medios neutros o alcalinos  y pueden verse modificadas en calidad y cantidad durante el experimento. En el efecto biológico también se observa que influye el método de preparación ( hojas frescas en infusión, extracto de té verde disuelto en agua, extracto mezclado en alimentos, catequina añadida a agua o dieta) y la cantidad y calidad de catequinas (dependen de la variedad, origen y condiciones de crecimiento de las hojas originales). La epicatequina tiene un mayor potencial de inactivación de radicales debido a que es más estable en medios neutros. 15

De esta forma, resulta complicado determinar si existe una determinada cantidad de catequina que vaya a producir un efecto biológico y cuál es la cantidad necesaria de la sustancia que se necesita en un organismo para que se realice ese efecto.

Existen estudios intentando determinar cuáles de los tés que se encuentran a disposición en el mercado son los que cuentan con mayor contenido en catequinas. Estos usan el test ORAC, usado para medir la capacidad antioxidante de comida y bebidas según la capacidad del elemento estudiado de absorber el radical oxígeno. Los datos apuntan a que el té negro tiene una menor cantidad que el té verde, lo que se incrementa si el té es descafeinado. El té negro de la variedad Darjeeling destacó con unos de los valores más altos en el contenido de flavonoides.  El extracto de té verde apareció con la mayor concentración de catequinas, y los refrescos de té helado no indicaron presencia de las mismas. Además se obtuvo como dato que la variación en el contenido de catequinas no dependía del lote y el momento del envasado, pero sí que había cambio en cuanto a la marca, posiblemente por las diferentes condiciones de producción y la tecnología que usa la compañía para la manufactura del producto. 15

Según los datos obtenidos, se podría apuntar que la inconsistencia de los estudios epidemiológicos puede deberse a que no se tiene en cuenta la gran variación en el contenido de flavonoides que cada producto tiene, y a que los estudios llevados a cabo en Europa, a diferencia de los asiáticos, son en su mayoría sobre el té negro, cuya cantidad de catequinas es mucho menor que el verde. Se necesitan más estudios para confirmar los datos que están apareciendo en los modelos experimentales, pero siempre que se unifiquen las variables y los objetos de estudio, para evitar la disparidad de resultados que existe en la actualidad.

4.- Carotenoides

    Son colorantes naturales que pertenecen a un conjunto de moléculas lipofílicas presentes en diferentes proteínas. Estas sustancias intervienen en la fase de promoción tumoral. Tienen como acciones principales en organismo: 1, 16

• evitar la oxidación de lípidos celulares que configuran la membrana.

• secuestran radicales libres y oxígeno monoatómico para evitar las reacciones químicas inestables en las que se atacan las estructuras celulares, produciendo las mutaciones.

• activan procesos de diferenciación celular, se unen a receptores celulares y activan genes responsables para el mantenimiento de la diferenciación celular.

• interfieren la enzima ornitina-descarboxilasa, que se encarga de sintetizar poliaminas que actuan en la división celular, facilitando la replicación de las mismas, tanto sanas como tumorales. También aumentan la actividad de enzimas detoxificadoras de carcinógenos.

• estimulan la síntesis de glucoproteínas, mediadores de adhesión y crecimiento celular y actúan de receptor hormonal. Así facilitan la adhesión celular, oponiéndose a la malignización y a la capacidad de metástasis.

• estimulan el sistema inmunológico, aumentando el número de linfocitos T.

Hay unos 14 carotenos identificados en plasma y tejidos humanos. Clásicamente el caroteno más estudiado con respecto a capacidad de prevenir el cáncer era el Beta-caroteno, que tiene efectos protectores actuando como caroteno o a través de su transformación en retinol, compensando la deficiencia de retinol provocada por los agentes carcinógenos que bloquean el citocromo p450, la vía fundamental para el metabolismo de la vitamina A o ácido transretinoico 16,17,18

A pesar de su capacidad antioxidante, los resultados a nivel experimental no resultaban demasiado prometedores. Algunos autores señalaron que al emplearlo para evitar la malignización de la leucoplasia tabáquica, si no se eliminaba a su vez el hábito del tabaco, la lesión premaligna no remitía y en su mayoría, avanzaba a un estado de malignización. 1, 18 Sin embargo hay referencias a que la suplementación de Beta-carotenos en cantidades moderadas en individuos sanos es seguro, pero en fumadores aumenta el riesgo de aparición de cáncer de pulmón. 8 Por otro lado, otros estudios asocian una alta ingesta de carotenos con un menor riesgo de cáncer, así como a una baja cantidad de estos elementos circulantes en plasma con una mayor asociación a estados precancerosos, bien sea por una pobre ingesta o porque el hábito tabáquico junto a uso regular de alcohol produce una disminución de esos niveles. 17

Por esta disparidad de resultados, el uso de carotenos para prevención de cáncer ha sido poco valorado. Pero entre los nuevos carotenos identificados, se está observando que existen algunos con un efecto mayor y una actividad más potente que el beta-caroteno. Entre los más importantes para este fin:

• alfa-caroteno: tiene más actividad para suprimir tumores en piel que el Beta-caroteno. Estudios experimentales en animales en los que se indujo tumores en piel con iniciadores carcinógenos y posteriormente se mantuvieron con otras sustancias promotoras fueron tratados con alfa-caroteno antes y durante el experimento, y se observó una reducción de la carga tumoral, de manera que en el grupo control el porcentaje de carga tumoral era de un 68,8% mientras que en el grupo tratado con alfa-caroteno fue de 25%. El número de tumores por animal también tenía reducción comparado con el grupo control, pero estas diferencias no se consideraron significativas. En el mismo estudio, otro grupo fue tratado en las mismas circunstancias, pero administrando Beta-caroteno, y los valores de reducción de carga tumoral fueron de un 31,3%. 19

• luteína: este es el dihidróxido del elemento anterior. Se encuentra en vegetales de hoja ancha como la col rizada o la espinaca y en frutas amarillas como el mango, papaya, ciruela, naranja y melocotón. Se ha observado una disminución de la incidencia del cáncer de pulmón en estudios epidemiológicos realizados sobre las Islas del Pacífico, lugares donde se consumen en gran cantidad las frutas con alto contenido en luteína. 19

• licopeno: Se encuentra en tomate y productos derivados de este, siendo más biodisponibles en forma de derivados, ya que la combinación con aceite de oliva mejora su absorción.9 Se han ejecutado varios estudios epidemiológicos sobre esta sustancia. El realizado en concreto en Estados Unidos en personas de la tercera edad indicaba que la toma elevada del tomate y sus productos se asociaba a una reducción del 50% en el cáncer de cualquier localización. En Europa cuentan estudios como los realizados en Italia, un estudio de casos y controles para mostrar el potencial del licopeno en la protección del cáncer del tracto digestivo, resultando los datos experimentales en que el número de tumores en el grupo control era de 8,53 y en el grupo que tomó el licopeno fue de 2,13 tumores. 9,19

• zeaxantina: es la forma dihidróxido del Beta-caroteno. Se ha visto en varios vegetales y en el maíz, pero hay pocos datos aún sobre esta sustancia. 19

• Beta-criptoxantina: este caroteno es el más prometedor de los hasta ahora estudiados, ya que ha resultado tener una fuerte actividad de inhibición de tumores en los test de screening in vitro. Entre sus acciones, se le ha visto acción en la supresión de la expresión del antígeno del virus de Epstein-Barr, o presencia del potencial para expresar el gen RB, supresor de tumores o los genes waf-1 o el gen p73, genes relacionados con el p53.  En los estudios experimentales, los resultados fueron de una reducción de carga tumoral en cánceres en piel de ratones inducidos por elementos cancerígenos de un 64% del grupo control a un 29%. 19 La combinación de flavonoides y de Beta-criptoxantina se ha visto con el efecto más protector en varios informes. 20

Se encuentra en múltiples frutas tomadas habitualmente, como la naranja. Es uno de los carotenos que más se pueden detectar en células del organismo humano, por lo que se podría estudiar más fácilmente que otros y sería necesario realizar estudios más profundos de esta sustancia.

Es necesario seguir estudiando y conocer más a fondo el metabolismo de estas sustancias en los tejidos para poder aprovechar todas las acciones benéficas anticancerígenas que están demostrando a nivel experimental, y en principio, sería interesante considerar que quizá la mezcla de todos estos carotenos podría dar mejores resultados para la prevención del cáncer que la toma aislada de cada uno de ellos.

5.- Retinoides

    La vitamina A, sus derivados biológicos y los derivados sintéticos obtenidos en laboratorio componen el grupo denominado retinoides. Los principales son:

• ácido pan-trans-retinoico o tRA

• trenitoína

• ácido 13-cis-retinoico

• isotretionina

• retinal

• ácido 9-cis-retinoico

Su obtención se hace a través de retinoides preformados obtenidos de la dieta (hígado animal) o bien de la conversión de la provitamina A, el Beta-caroteno (col, zanahoria), que en el intestino se transforma y posteriormente se almacena en hígado como retinil-palmitato. El retinol se oxida a retinal y luego vuelve a oxidarse hasta llegar al ácido pan-trans-retinoico o tRA, que sufre una hidroxilación mediada por el citocromo P450, el la que vuelve a oxidarse y se conjuga con glucurónico para su posterior eliminación a través de excrección biliar. 1,18

Son hormonas que intervienen en múltiples funciones de la fisiología humana a través de la unión a nivel nuclear con receptores específicos para ácido retinoico. Entre estas funciones, se encuentra un importante papel en la inhibición de la proliferación celular tumoral y su capacidad de normalizar patrones de diferenciación de lesiones preneoplásicas y malignas. Se encargan de prevenir la diferenciación escamosa de las células epiteliales a una diferenciación anormal en tejidos no queratinizados. Además, también se les ha identificado acción a nivel de : 16,18

• Modulación de morfología y crecimiento de células epiteliales

• Alteración de la expresión del gen de la queratina

• Supresión de la expresión de marcadores de diferenciación de células escamosas

• Supresión de la expresión de oncogenes y restauración del genotipo no queratinizado

• Inducción de apoptosis en tejidos normales o neoplásicos

Con todas estas acciones, los retinoides se consideran quimiopreventivos activos demostrados por varios estudios clínicos y preclínicos. Se observó una relación inversa entre su ingesta a través de la dieta y la incidencia de cáncer, con reducción de riesgo de cáncer de laringe (54%), esófago (44%) y lengua (59%). También se ha mencionado su capacidad para revertir procesos premalignos a nivel oral, cervical y cutáneo, sobre todo tomados vía sistémica, así como acción para disminuir la incidencia de segundos tumores primarios, pero estos han sido poco estudiados, de forma que no se sabe cuál es la dosis óptima y la pauta de dosificación más adecuada a aplicar . 18  Se probó con aplicación de retinoides combinados con alfa-interferón durante 3 meses en dosis de 1-2 mg / kg al dia, lo que produjo reducción de leucoplasia en un 67%. La conjugación con interferones tiene un efecto sinérgico en algunos tumores sólidos y hematológicos, aprovechando la actividad antiviral, antiproliferativa y antidiferenciación que estas sustancias exponen y su modulación de la acción de los retinoides por una inducción e incremento de expresión de los receptores nucleares para ácido retinoico.

Pero con este tratamiento se captaron dos inconvenientes muy importantes, uno la recidiva que aparecía en alto porcentaje tras cesar de aplicarlo, y otro los efectos adversos que aparecían a grandes dosis. La prueba de un tratamiento de inducción con altas dosis de retinoides seguidos de dosis bajas de estos o de la aplicación de la provitamina A (Beta-caroteno) obtuvo como resultado un mayor mantenimiento en la remisión de la lesión y menor tasa de transformación maligna a medio plazo. (23% para retinoides y 27% para la provitamina A). Como inconveniente, se confirmaba que era preciso la intervención quirúrgica a largo plazo para suprimir las lesiones premalignas en su totalidad y evitar así la recidiva.

Uno de los principales inconvenientes de la aplicación de retinoides como quimiopreventivo es la toxicidad en el organismo por hipervitaminosis, ya que deben ser aplicados en alta dosis, aunque los retinoides sintéticos de últimas generaciones y los retinoides naturales últimamente descubiertos parecen tener menos capacidad tóxica. Esta toxicidad se manifiesta desde alteraciones óseas y mucosas a efectos teratogénicos, así como paradójicamente  a un aumento del riesgo del cáncer, especialmente del cáncer de esófago.

Las más recientes investigaciones se centran en la posibilidad de aprovechar los retinoides endógenos, por la aplicación de bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico que inhiben su catabolismo en el citocromo p450 y manteniendo unos niveles óptimos en plasma y tejidos.

6.- Ácido ascórbico  y otras vitaminas

 La principal fuente de esta vitamina se encuentra en frutas (cítricos, sandía, fresa, tropicales, cereza, arándano), vegetales de hoja ancha, crucíferas, y hortalizas pigmentadas (tomate, pimiento...). Son moléculas muy lábiles, que se alteran fácilmente por el proceso de cocinado, por lo que la ingesta de las frutas y los vegetales crudos asegura un mayor mantenimiento de la sustancia. Los suplementos artificiales sintéticos también han demostrado tener unas propiedades similares y una biodisponibilidad idéntica a la vitamina natural. Se debe suplementar frecuentemente porque no se almacena en grandes cantidades en el cuerpo cuando hay una alta ingesta, sino que se eliminan los excesos. El palmitato y estearato de ácido ascórbico son los componentes más interesantes por su facilidad para atravesar las membranas celulares y las barreras sanguíneas en el organismo. 21

Los estudios principalmente remiten su acción protectora a la disminución del riesgo de cáncer de estómago. Su aplicación en pacientes con cáncer ha dejado ver que esta sustancia prolonga el tiempo de vida de los enfermos terminales mejorando su calidad vital  (protección de los tejidos normales ante la fibrosis crónica radioinducida),10 y en algunos casos se han visto también remisiones completas de la enfermedad. 21

Su actuación la ejerce neutralizando los radicales libres (como el bloqueo que realiza en el metabolismo de las nitrosaminas o la disminución de la acción del carcinógeno 7,12-dimetilbenzatraceno) antes de que ejecuten su lesión sobre el DNA e inicien el crecimiento tumoral. También se valora una actuación citotóxica prooxidante en los tumores en fase temprana y capacidad para destruirlos, acción en la estimulación de la apoptosis por modulación del factor de crecimiento tumoral, así como promoción de la síntesis de colágeno para evitar la diseminación e invasión de los tumores a otras localizaciones fuera del tejido origen. Además, es un micronutriente que fortalece el sistema inmune. 1, 16,21

En cuanto a su actuación en el cáncer aerodigestivo superior, se ha asociado con posibles disminuciones del riesgo de cáncer de boca y faringe en un 66%, todo ello basado en datos obtenidos en estudios in vitro.5  Esta acción antioxidante se cree que actúa sinérgicamente con la combinación de la vitamina E o alfa-tocoferol. 10,16

 Los modelos animales apoyan las propiedades protectoras de cada uno, pero los estudios epidemiológicos no dan datos tan concluyentes del efecto aislado de cada sustancia, y se considera que para poder obtener y valorar su efecto es necesaria la unión de los dos para tener su correspondiente efecto sinérgico.

Pero la actuación del ácido ascórbico también se ha asociado con acción prooxidante y citotóxica en células no malignas. En concreto, se ha mencionado su acción dañina si existen niveles elevados de ión férrico en plasma, ya que lo reduciría a ión ferroso y esto originaría radicales hidroxilo,7 o su asociación con el hidroperóxido lípido, que da una reacción de peroxidación que puede generar productos que potencialmente dañen el DNA, generando metabolitos genotóxicos, de manera que se beneficia la mutagénesis y el riesgo de cáncer. Aunque se afirma que estos productos son rápidamente reducidos por aldehídos y por enzimas, y que se trata de un fenómeno que solo tendría lugar cuando se ha agotado todo el almacén de ácido ascórbico del cuerpo, cosa que es complicada que ocurra cuando se mantiene una alimentación normal y variada, ya que el ácido ascórbico es un componente muy frecuente y ampliamente repartido.  A pesar de todo, se ha apuntado la presencia de grandes cantidades de ácido ascórbico en las células cancerígenas, sin saberse muy bien su rol en ellas. 16,21

Por eso no queda muy claro hasta que punto puede resultar beneficiosa la ingesta y suplementación con ácido ascórbico como quimiopreventivo o durante la fase de carcinoma instaurado, en la que se está administrando al paciente quimioterápicos que podrían ver alterada su función por la vitamina C.  Los autores dividen su opinión entre los que consideran que se necesita una toma de grandes dosis para que este componente tenga efecto anticáncer 12 y aquellos que, reconociendo la posibilidad de un efecto prooxidante bajo ciertas condiciones, postulan que puede proteger con dosis normales contra el daño oxidativo de las biomoléculas y que influye en el riesgo del desarrollo de cáncer. 10,20

Como se puede percibir, con respecto a este antioxidante las opiniones son muy dispares y no se puede dar aun abiertamente una afirmación de su capacidad anticancerígena.

En cuanto a otras vitaminas en las que se ha visto una actividad preventiva en el proceso del cáncer, la vitamina E también tiene relevancia. Forma parte de una serie de compuestos fenólicos llamados tocoferoles y tocotrienoles. 8 Existen cuatro grupos, denominados alfa, beta, gamma y delta. La vitamina E corresponde al alfa-tocoferol. Son sustancias muy lipofílicas, que se concentran en membranas biológicas y lipoproteínas plasmáticas. La mayoría de los autores revisados la ofrecen como protectora, por su capacidad para inhibir sustancias específicas de la fase de promoción tumoral. 1, 6,12,20 Tiene capacidad de inducir la muerte celular programada específicamente en células dañadas, respetando las sanas, así como capacidad de bloqueo de carcinógenos que provocan daño cromosómico, esto último demostrado a nivel in vitro 16

La máxima actividad de esta sustancia se consigue en la combinación con otras sustancias quimioprotectoras, observándose un efecto sinérgico, como en la combinación con selenio, para evitar la transformación celular por radiación X, o combinado con vitamina C, como se mencionó anteriormente, de manera que inhibe la apoptosis de células endoteliales humanas mejor que por separado, por sobrerregulación de la proteína antiapoptótica Bcl-2 y disminución de la proteína proapoptótica Bax. 10,16

 En melanomas, la vitamina E ayuda a prevenir la recidiva tras la cirugía, de manera que reduce la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial y disminuye la angiogénesis, y con ello, disminuye el riesgo de metástasis.

Además, tiene muy baja toxicidad, de forma que se puede administrar en humanos en grandes dosis sin producir efectos adversos. 8 Un dato que sí es preciso tener en cuenta es que su capacidad antioxidante en tejidos depende de la presión parcial de oxígeno, de manera que sólo tiene la adecuada eficacia cuando los tejidos contienen una alta presión de oxígeno parcial.

Evidencias sobre la capacidad de otras vitaminas con potencial anticancerígeno, en la revisión se menciona la vitamina D asociada a un posible efecto protector contra el linfoma no Hodking y cáncer de esófago, obteniendo estas hipótesis por estudios ecológicos de poblaciones y su exposición al sol, de manera que se considera que la exposición al sol convierte una cantidad de la vitamina D ingerida en la dieta en una hormona con actividad anticancerígena, pero estos datos no se han encontrado en relación con el cáncer oral.  En cuanto a la vitamina B12, no hay evidencias de su capacidad anticancerígena, aunque se necesitan más estudios, porque es importante su actividad en la estabilidad genética y reparación de DNA.

7.- Selenio

Es un mineral traza que se encuentra en grandes cantidades en:

• semillas de girasol

• legumbres

• granos integrales

• levadura de cerveza

• nueces de Brasil (la fuente de mayor densidad de Selenio) 12

Existe una evidencia convencida de que la ingesta en niveles adecuados (sin llegar a los niveles tóxicos que una alta ingesta puede provocar) de este mineral, en su forma de selenito sódico y otros derivados, reduce sustancialmente la incidencia de cánceres en modelos animales sin afectar a la salud, aunque lo que no es tan evidente  para algunos autores es que la deprivación del mismo tenga relación con un aumento del riesgo del cáncer. Los estudios epidemiológicos indican una relación inversa entre los niveles de selenio en sangre y el riesgo a cáncer en general, especialmente en hombres, muy fuerte a nivel del riesgo de cáncer de esófago. 22 Realizando experimentos en pacientes con cáncer de estómago a los que se les administró cócteles de antioxidantes en los que se añadía selenio y que individualmente no habían demostrado efecto en la disminución de la carga tumoral de ese cáncer, se vieron reducciones en la carga del tumor de un 13 a un 21%, que se relacionaron directamente a la inclusión de este mineral en la combinación antioxidante. 22

Su mecanismo de acción no está aun del todo claro, se creía que su actuación no modificaba los niveles antioxidantes en las células tumorales, sino que erradicaba el tumor por alteración de los radicales libres. Se tenía bastante aceptado que estaba mediado por selenoproteínas como la glutation-peroxidasa, de manera que el selenio intervenía en la formación de esta enzima antioxidante, 1,6,8,10,12 formando parte importante del proceso de detoxificación porque regeneraba la molécula glutatión, relacionada con la eliminación de hidroperóxido y peróxido de hidrógeno, de manera que se encargaba de neutralizar el metabolismo de radicales libres previniendo la peroxidación de lípidos. Pero esta teoría no parece actualmente tan probable, porque las actividades de las selenoproteínas conocidas parecen saturarse con dosis mucho menores de selenio obtenidas de la dieta que las requeridas para tener su máximo efecto quimiopreventivo. Por lo menos, la glutatión-peroxidasa no se cree tan envuelta en su mecanismo de acción, aunque otras selenoproteínas, como la tiorredoxina-reductasa si podrían estar implicadas, de manera que los niveles altos de selenio en suero las inhibirían. 22

También se ha visto que tiene funciones en la protección del DNA y favorece los mecanismos de reparación en células con el p53 mutante o incompleto, 10,22 porque forma parte de muchas enzimas que favorecen la apoptosis, de modo que tiene actividad en la fase de iniciación tumoral, pero también se ha visto efectivo si se da en la fase temprana de la progresión tumoral. 22  El efecto de inducción a la apoptosis por derivados del selenio se ha detectado in vitro a unos niveles muy cercanos a las concentraciones máximas permitidas en plasma humano. Este efecto se postula que puede estar provocado porque provoca alteración del estado redox de las células por manipulación del nivel de agentes reductores celulares como la tiorredoxina, que está implicada en el control del crecimiento celular y se encuentra sobreexpresada en muchos tumores.

Además, el selenio y sus derivados se han visto asociados a la inducción de la expresión de ligandos Fas, que ha demostrado ser biológicamente activa para inducir apoptosis de linfocitos T activados y aumentar la acción de la respuesta inmunológica que tiene como objetivo las células cancerígenas. Estos ligandos se unen a los receptores Fas que se encuentran tanto en las células de la mucosa normal como las que forman parte de carcinomas orales, pero su unión solo produciría efectos en la activación antitumoral de la respuesta inmune. El derivado natural de selenio SDG (selenodiglutatión) se ha detectado con la mayor inducción de expresión de estos ligandos a unas concentraciones en plasma un poco superiores a la concentración normal de selenio, pero dentro de los niveles considerados habituales. El derivado sintético  p-XSC ( 1,4-penilenebis(metileno)selenocianato) necesita de una mayor concentración en plasma para conseguir la misma acción, pero tiene la ventaja de ser menos tóxico y de tener unos mayores efectos protectores anticancerígenos en ingestas dietéticas altas. 22

Otros autores también mencionan este mecanismo de mejora del sistema inmune, favoreciendo la formación de CNK, además de entrar a formar parte de las enzimas del citocromo p450, que es básico para la detoxificación de moléculas carcinogénicas. 12  En células normales, inhibe la transformación maligna por actuación de radiación X. 10

Los estudios realizados con este mineral han mostrado que resulta más útil su uso en ex-fumadores y en casos con un nivel previo de selenio en suero muy bajo, y sobretodo, en el sexo masculino. En las mujeres no se ha visto una sensibilidad tan alta a la carencia de este mineral en el aumento de la incidencia del cáncer aerodigestivo superior. 12

Uno de los problemas que manifiesta es que puede potenciar el desarrollo de resistencias de las células cancerígenas a algunos quimiofármacos. 10

8.- Limonoides

Son un subgrupo dentro del grupo de los terpenos, que se dividen en monoterpenos (limonina, carvona, carveol, mentol), diterpenos ( retinoides) y tetraterpenos ( alfa y beta-caroteno, luteína, licopeno, zeaxantina, criptoxantina). 23  Los monoterpenos son un grupo de componentes no nutrientes de la dieta, que se encuentran en la composición química de muchas frutas, especialmente cítricos, cerezas, albaricoques, uvas, alcaravea y caramelos de menta 23, en sus semillas y melaza obtenidas de estas frutas. La limonina y nomilina son compuestos que se encargan de dar el sabor amargo a estos alimentos. Los estudios experimentales e in vitro más recientes sugieren su relación en la promoción de la salud, de manera que inhiben el desarrollo de cáncer inducido en una gran variedad de modelos animales. Todavía queda por determinar cuál es el mecanismo de acción que emplean para ello, ya que aunque son un grupo de compuestos con una estructura similar, parecen ejecutar su acción por diferentes mecanismos de acción, de manera que la limonina actúa en la fase de promoción del cáncer, y la nomilina lo hace en los estadios iniciales. Parece que  su efecto quimiopreventivo sería fundamentalmente debido a: 23

• inducción y supresión de enzimas de fase I

• inducción de enzimas de fase II

• interacción con las señales de transducción ras

Estudios en modelos animales en los que se indujo carcinoma en fondo de vestíbulo oral utilizaron los limonoides para comprobar su actividad quimiopreventiva. Determinados compuestos reflejaron una reducción significativa de la carga tumoral, aunque no del número de tumores. La limonina demostró un mayor efecto en la reducción de ese volumen tumoral. Otro limonoide, la obucunona, también apareció como efectivo en su actuación en la fase de iniciación tumoral. 24

Los estudios se dirigen ahora al estudio de los limonoides cítricos, en concreto los glucósidos limonoides, que no tienen el sabor amargo y son muy solubles en agua. El consumo en la dieta de estos compuestos puede ser muy elevado, encontrándose, por ejemplo, en los zumos de frutas procesados en cantidades variables:

• naranja: 320 ppm

• uva: 120 ppm

• limón: 82 ppm

Pero para obtener una cantidad terapéuticamente eficiente contra el cáncer a través de los monoterpenos, es necesario el consumo de una cantidad muy elevada de cítricos en la dieta diaria ( unas 400 naranjas al día) 23  Por eso, se estudia como alternativa la eficacia, seguridad y tolerancia de un extracto fitoterapéutico estandarizado que consiste en tres monoterpenos principales, el denominado Myrtol. 23

Tras haber evaluado las sustancias que se incluyen en la ingesta habitual con mayor evidencia de actuación quimiopreventiva para el cáncer de las vías aerodigestivas superiores, es importante hacer una revisión de otros aspectos relacionados con la dieta y que también se han asociado con un aumento o disminución del riesgo de desarrollo del cáncer. En general, la toma de antioxidantes en la dieta en cantidades adecuadas ya le concede un valor quimiopreventivo, pero además, hay que hacer mención a varios puntos más, también importantes para poder diseñar una correcta dieta anticancerígena, como son la ingesta calórica y grasa, la ingesta de carbohidratos, la ingesta de proteínas, la toma de bebidas no alcohólicas como café o mate, y la evaluación general de dietas tipo como la mediterránea o la anglosajona:

1.- Dietas con alta ingesta calórica, basada en grasas y proteínas

    Según estudios de De Stefani y Galeone, que relacionaban la dieta con el aumento riesgo de aparición de cáncer, una excesiva ingesta de grasas y proteínas se ha asociado al desarrollo de cáncer de laringe 20,25, aunque este resultado no se había apoyado previamente por otros estudios. Pero el estudio se realizó en poblaciones que incluían hábitos tabáquico y de toma de alcohol habitual. Es posible que este resultado se deba más al hecho de asociar una dieta rica en grasas y proteínas y combinarlo con factores conocidamente cancerígenos como el alcohol y tabaco. Generalmente, los individuos que toman una dieta rica en grasa y proteínas disminuyen el aporte de vegetales y frutas que son ricos en antioxidantes exógenos, de manera que quizá la asociación realizada en este estudio tenga más que ver con la acción sinérgica de todas estas variables, y no se pueda admitir abiertamente el desarrollo del cáncer solo a la ingesta de grasa y proteína.

Otros autores han asociado una alta ingesta de calorías al riesgo de desarrollo del cáncer de esófago, pero no a la cavidad oral, faringe o laringe. 12  Basándose en estudios experimentales en modelos animales y estudios epidemiológicos, Donaldson hipotetiza la posibilidad de que también pueda asociarse al desarrollo de cáncer en otras zonas. Entre los datos que tiene para apoyar esta hipótesis, hace referencia a la reducción de tumores en animales en los que se aplicó una dieta baja en calorías (70-80% de las calorías requeridas para el mantenimiento del peso corporal normal), pero manteniendo un aporte adecuado de antioxidantes. También señala el bajo porcentaje de cánceres que aparecen en mujeres con anorexia nerviosa. 12

Toporcov también asocia una alta ingesta de grasas en la dieta con un riesgo posible de desarrollo de cáncer oral, sobre todo en hombres mayores, con hábito tabáquico durante muchos años, y portadores de prótesis dentales. 26 En este caso, sí que los datos coinciden con estudios previos realizados.

A pesar de que estos estudios en su mayoría son un poco ajustados y se han realizado en poblaciones muy reducidas, lo que sí es necesario tener en cuenta es que las dietas ricas en grasas aportan una alta cantidad de nitrosaminas ( incluidas en las carnes curadas y productos usados para la conservación de estos alimentos ) y de aminas heterocíclicas ( obtenidas del proceso de fritura de las carnes a alta temperatura) al organismo, de las que sí ha sido demostrado su poder cancerígeno. También importante considerar que muchos de estos alimentos fritos se ingieren a altas temperaturas, lo que puede dar lugar a una lesión de la mucosa oral. Además, estas dietas con gran cantidad de grasas ingeridas se asocian a:

• efectos en la integridad de las membranas celulares

• aumento de peroxidasas

• alteraciones de los niveles hormonales, especialmente estrógenos

• deterioro general del metabolismo

Aunque no hay factores concretos que expliquen el efecto mediante el que una gran toma de grasas aumenta el riesgo de desarrollo de cáncer, en líneas generales se puede dilucidar que la cantidad y la calidad de las grasas tomadas en la alimentación pueden afectar al organismo, por la modificación de los ácidos grasos que alteran la estructura normal de las membranas celulares, debido a modificaciones fisicoquímicas medioambientales de los receptores hormonales o de las enzimas que forman parte de las membranas. Por ello, los autores recomiendan una ingesta calórica moderada con el fin de obtener una mayor síntesis de DNA, aumentar la cantidad de mediadores de reparación del material genético y estimular la apoptosis para eliminar las células dañadas gravemente. 1

En cuanto la ingesta alta en proteínas, no hay muchos estudios para relacionarlo directamente con un alto riesgo de cáncer de vías aerodigestivas superiores. En algunos de estos se ha asociado el consumo de proteínas con un gran aumento del riesgo de cáncer.27  Se menciona en base a un estudio de casos y controles realizado en pacientes hospitalizados con cáncer histológicamente demostrado un aumento de riesgo de desarrollo de cáncer oral en aquellos pacientes cuya dieta contaba con una alta toma de huevos, de cáncer de laringe con una alta toma de lácteos, o de esófago con una alimentación en la que se ingería gran cantidad de carnes en salazón. Sin embargo, las proteínas de origen vegetal parecían tener un efecto protector contra el desarrollo del cáncer, como son el caso de las legumbres, que se asocian con protección en cáncer orofaríngeo. Aunque dentro de las legumbres existen una gran cantidad de fitoquímicos como isoflavonas, inhibidores de proteasas, polifenoles o saponinas que pueden estar más relacionados con la acción protectora de estos alimentos que la cantidad de proteínas. 28 En consecuencia, estos datos no son todavía suficientemente consistentes, muchas veces contradictorios, y además tienen muchas limitaciones al haber sido obtenidos de poblaciones muy pequeñas y no estadísticamente significativas.

2.- Ingesta de carbohidratos refinados

    La alta ingesta de carbohidratos refinados que suponen un elevado índice glicémico (harinas y azúcares refinados, miel, patatas…) ha sido asociado con un aumento del riesgo de cáncer de las vías aerodigestivas altas, aunque existe una gran variación de los estudios, de manera que los datos que se han obtenido van desde la asociación con el cáncer en aquellos individuos que llevan una vida sedentaria y con sobrepeso a otros datos en los que no se ve riesgo cierto que asocie la toma de grandes cantidades de carbohidratos con una mayor incidencia de cáncer oral. 12 Los indicios van más dirigidos a que sería la existencia de disrregulación en el metabolismo de la glucosa del individuo el que más tendría que ver con la presencia de un mayor riesgo del desarrollo de cáncer oral.

3.- Administración de prebióticos y enzimas orales

Estas sustancias están siendo mencionadas en algunos estudios 12, pero no por sus capacidades quimiopreventivas directas como el resto de los compuestos antioxidantes ya revisados, sino como sustancias que van a permitir de manera indirecta que el organismo maximice la integración de los nutrientes en el organismo, los asimile y obtenga la mayor eficacia de los antioxidantes, ayudando así a prevenir el desarrollo del cáncer en los diferentes estadios de desarrollo. Las funciones de los prebióticos serían:

• generar antibióticos naturales, favoreciendo el sistema inmune

• producir vitamina B de manera endógena

• generar enzimas para la digestión

• Mejora la absorción de minerales

      
En cuanto a los enzimas orales ( tripsina, quimiotripsina, papaína…), su función sería similar a la realizada por los prebióticos, la de maximizar el aprovechamiento de los compuestos quimioprotectores obtenidos en la dieta y en ellos también se ha observado un efecto antimetastásico aplicados en ratones con melanomas inducidos, reduciendo la incidencia de metástasis cuando alcanzan el riego sanguíneo.

4.- Ingesta de café y mate

Se ha intentado estudiar la asociación de  la ingesta de café con un aumento del riesgo de cáncer de vías aerodigestivas superiores, debido al contenido de metilxantinas que existe en él, pero no se han dado resultados que tengan gran valor para determinar que un producto como el café aumente el riesgo de desarrollo de cáncer. La posibilidad de que el café pueda generar cáncer oral está más relacionada con la temperatura de la ingesta y el desarrollo de lesiones de la mucosa oral que con el contenido de sustancias cancerígenas en el mismo. Es más, incluso se han visto en estudios epidemiológicos una menor incidencia de cánceres de vías aerodigestivas superiores en los individuos que tenían una ingesta elevada de café, posiblemente porque su toma sustituye a la toma de alcohol, aunque también se está comenzando a dar importancia a la posible existencia de un efecto quimioprotector por el contenido del café en antioxidantes. La semilla del café es rica en compuestos fenólicos, como el ácido cafeico y clorogénico, que podrían tener un efecto protector. El problema principal reside en que en el procesado de las semillas de café (tostado) para desarrollar el producto que se toma habitualmente se pierden parte de los compuestos antioxidantes y se reducen sus propiedades, a la vez que se desarrollan otros compuestos prooxidantes. Pero existen pocos estudios aun para asegurar su efecto protector. 29

El mate es una bebida con poca costumbre en Europa, pero su ingesta en Sudamérica y Oriente Medio sí es alta. Teniendo en cuenta los actuales fenómenos de inmigración, vemos necesario mencionar los datos encontrados en la revisión realizada sobre la posible asociación de esta bebida y el riesgo de cáncer aerodigestivo superior, especialmente en lengua. El maté se ha tomado clásicamente por sus efectos estimulantes y por su contenido de vitamina C, B1 y B2, además de ser considerado diurético y antiarrítmico. Pero ciertos estudios reflejan la presencia de un riesgo que va de moderado a alto en el desarrollo de  neoplasias malignas con una elevada ingesta de mate, aunque todavía no se ha precisado cuál podría ser el mecanismo etiológico. Se ha mencionado que más que al mate en sí, el riesgo de incidencia de cáncer oral estaría más relacionado con la ingesta de alcohol (vino) y tabaco negro que habitualmente se asocia con su toma, o con la alta temperatura en la que la bebida es ingerida, que podría resultar en una lesión física de la mucosa oral, aunque los resultados de los estudios con respecto a esta variable no han resultado muy significativos.30  La posibilidad de que el mate pueda originar carcinogénesis por la presencia de compuestos químicos cancerígenos en su composición aun no está comprobada, pero los primeros datos señalan que actúa como solvente de carcinógenos del tabaco y que contiene algunos compuestos nitrosos y fenólicos prooxidantes,  que pueden actúar como promotores del cáncer oral. Estudios in vitro señalan que el mate actúa como genotóxico capaz de generar mutaciones en bacteria Salmonella y aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, aunque no existen datos de estudios experimentales en modelos animales para poder confirmar estos primeros datos obtenidos.

5.- Dieta mediterránea y cáncer

Se considera dieta mediterránea la caracterizada por seguir un patrón basado en: 28,31,32

1. elevado consumo de productos vegetales como verduras y frutas, legumbres, cereales…

2. consumo de aceite de oliva para cocinar

3. consumo frecuente de pescados

4. consumo moderado de carnes rojas, productos cárnicos y huevos.

5. consumo moderado de alcohol, basado en el consumo de vino tinto

6. uso de plantas aromáticas, ajo y cebolla en la condimentación de los alimentos

7. aporte energético basado en ácidos grasos saturados menor al 8% del total.

Aunque existen variaciones en función a cada uno de los países que se incluyen dentro del ámbito mediterráneo (como Portugal, España, Francia, Italia, Norte de África y Oriente Medio) la base es la mencionada anteriormente. El hecho de que comience a considerarse la dieta mediterránea como protectora del cáncer de vías aerodigestivas superiores parte del análisis de las estadísticas de mortalidad, en las que se refleja una mayor esperanza de vida en los países que basan su dieta en los puntos anteriormente mencionados y una menor incidencia en determinados cánceres, como el mamario, colorrectal o de próstata, siendo zonas donde el acceso a los servicios sanitarios era más deficiente que en países del norte de Europa y Norteamérica, y con un gran consumo de tabaco y de bebidas alcohólicas. 28,33

La principal ventaja de esta dieta es la acción sinérgica que se obtiene de la combinación  de una amplia gama de compuestos protectores asociados a una actividad anticancerígena oral 31, como es el caso de frutas y verduras crudas, tomates (fuente de licopeno), pescado (principal fuente de ácidos grasos omega-3 poliinsaturados) y aceite de oliva, el cual se considera fuente importante de antioxidantes, y en estudios experimentales en modelos animales y estudios epidemiológicos se ha sugerido su efecto protector. Se cree que podría deberse al contenido en ácido oleico, pero los estudios no han sido totalmente concluyentes, y cada vez se tiene más en cuenta el papel de otros antioxidantes contenidos en el aceite, que secuestran los radicales libres implicados en la mutagénesis, como el beta-caroteno y la vitamina E, el escualeno, sustancia con propiedades inhibitorias sobre la activación de los oncogenes ras, y compuestos fenólicos como el hidroxitirosol y oleuropeína. 9, siendo estos dos últimos capaces de modular procesos enzimáticos.

 El vino, concretamente tinto, contiene sustancias polifenólicas, como resveratrol o quercetina, sugeridos como antimutágenos.28 El resveratrol ha sido el más investigado por sus múltiples propiedades, incluida la quimiopreventiva. 9 , pero a diferencia de los resultados observados in vitro,  los resultados in vivo no son demasiado concluyentes, ya que la concentración de esta sustancia en el vino no es elevada, y su absorción por el organismo es limitada con respecto a otras fuentes de polifenoles. 9 Los datos obtenidos indican que el consumo de vino tinto tiene menos probabilidad de aumentar el riesgo de cáncer del tracto gastrointestinal superior, pero no se puede asegurar su actividad anticancerígena y antiinflamatoria. 9

Una de las principales razones por las que la dieta mediterránea se puede considerar más protectora en comparación con los patrones de alimentación de países del Norte de Europa o de América es por la combinación de una amplia cantidad de sustancias que están demostrando capacidad antioxidante, sumado a una falta de consumo de alimentos y sustancias altamente asociadas con un aumento del riesgo de desarrollo de cáncer, como carnes rojas curadas, ahumadas, o cocinadas con grasas de origen animal. 9,12,28,32,33,34. Es importante apuntar que muchos de los países norteeuropeos han modificado sus hábitos alimentarios hacia un patrón de dieta Mediterránea, lo que podría asociarse a la reducción observada en la incidencia de cáncer en estos países. A su vez, la adopción de hábitos alimentarios procedentes de estos países podría estar asociado al aumento de incidencia en cáncer oral y orofaríngeo observado en los últimos años. 34

CONCLUSIONES

A través de la dieta podemos ejercer una importante acción preventiva frente al cáncer, a pesar de que los resultados solo hayan sido soportados por estudios epidemiológicos, experimentales y clínicos, ya que estos datos nos afirman cada vez con más fuerza la existencia de una relación evidente entre la ingesta de determinados nutrientes y la menor incidencia del cáncer aerodigestivo oral. Existen estudios que atribuyen la posibilidad de evitar aproximadamente el 41% de los casos de cánceres orales y orofaríngeos manifestados en España con el incremento de consumo de frutas y verduras, 3  y estudios que confirman que una dieta pobre en alimentos con sustancias quimioprotectoras es un riesgo importante para el desarrollo de cáncer oral y orofacial. 35

Teniendo en cuenta que a medida que se avanza en edad se aumentan las posibilidades de desarrollar la enfermedad, una dieta variada y rica en los elementos descritos anteriormente podría aportar una importante protección. Por eso se debe considerar vigilar y establecer cuidadosamente la dieta de los ciudadanos, tanto en aquellos que no están expuestos a más factores de riesgo de desarrollo de cáncer oral y orofacial como en los que sí existe, de manera que se asegure un aporte suficiente de todas las sustancias protectoras para que estas puedan ejercer su función. Como patrón a seguir en la alimentación de esta población, se propone la estimulación de la población para que consuma una dieta mediterránea adaptada a las circunstancias de cada individuo, de manera que así se pueda asegurar la administración de un aporte importante de todo el abanico de sustancias mencionadas.

El uso de sustancias quimioprotectoras suplementadas como tratamiento de cáncer aun no tiene suficientes estudios y con ello consideramos que es demasiado pronto para confirmar que su uso durante el cáncer instaurado pueda aportar unos beneficios, ya que aun no quedan suficientemente claras las actuaciones de estos compuestos en determinadas circunstancias, y es importante evitar cualquier efecto adverso que empeore la situación del individuo con cáncer. Aun así, volvemos a reforzar la idea de la importancia de una dieta amplia, rica en frutas y vegetales frescos encuadrada en una situación de cáncer.

Son necesarias muchas investigaciones aun para poder asociar con toda seguridad muchas de las actuaciones de estos compuestos,  pero es necesario animar a que se den estos estudios, porque se cuenta con una inmensa cantidad de datos que apoyan la relación de los quimioprotectores y prevención de cáncer aerodigestivo, y poder demostrar todas las hipótesis lanzadas al panorama científico aportaría una alternativa a la prevención y tratamiento del cáncer potente y relativamente fácil de obtener.

BIBLIOGRAFÍA REVISADA