INTRODUCCIÓN

La resistencia a fármacos ha sido un problema desde la década de 1990, con

los hongos y también con las bacterias[1].

La creciente incidencia de infecciones por hongos y el uso generalizado de los
nuevos triazoles orales han llevado a un resurgimiento del interés en la
resistencia antimicótica de estos agentes.

Candida albicans es una levadura comensal capaz de causar una infección
oportunista llamada candidiasis en huéspedes susceptibles [2]. En la
actualidad hay un aumento de patologías con el sistema inmunitario
comprometido, como pueden ser el SIDA, la quimioterapia y los trasplantes ,
esto se traduce en un aumento de infecciones oportunistas como la
candidiasis.

El tratamiento para combatir la candidiasis puede ser tópico o sistémico según
el tipo de infección. Los antifúngicos más utilizados son los derivados
imidazólicos fluconazol, , ketoconazol, miconazol etc. sin embargo en la
actualidad se observa una disminución en la efectividad de estos
medicamentos, debido a un fenómeno de resistencia de parte del
microorganismo a estos fármacos. Esto es debido principalmente, a que
surgen levaduras resistentes, a la aparición de nuevas especies patógenas, a
la prescripción irracional de antimicóticos como profilaxis y al aumento de las
dosis terapéuticas[2].

OBJETIVO
El objetivo de este artículo es la revisión y la puesta al día en el desarrollo de
resistencias a fármacos antimicóticos sintéticos.

METODOLOGÍA
Se ha realizado una revisión bibliográfica de las evidencias aportadas en
artículos indexados y otras fuentes bibliográficas, como libros y otros.
Las búsquedas en la base de datos Pubmed se realizan con el objeto
de revisar el estado actual de el desarrollo de resistencias a fármacos
antimicóticos sintéticos.

Se utilizaron las siguientes palabras claves : Candida, antifungal resistance,
mechanisms of resistance. Invasive fungal infections.

RESULTADOS

Los medicamentos antimicóticos más comúnmente utilizados son los azoles.
Sin embargo, este tratamiento se vuelve bastante limitado debido a los
problemas de resistencia a la eficacia significativa de los fármacos [3].
En la práctica dental, los antimicóticos más comúnmente utilizados son la
nistatina y el fluconazol [3,4].
La resistencia rápidamente creciente de patógenos fúngicos a agentes
antimicóticos de uso común sigue siendo una preocupación para la medicina
moderna. La mayoría de los mecanismos de resistencia a Cándida resultan de
mutaciones puntuales de enzimas diana o genes reguladores.

Existen dos mecanismos basicamente por los que Candida puede adquirir
resistencia a un azol:
1- Mecanismo molecular.
En cuanto a los mecanismos moleculares de resistencia, las levaduras tienen
varios y pueden ocurrir simultáneamente o independientemente entre sí y
existe en diferentes combinaciones [1].
Son los siguientes:
• alteraciones en la importación del fármaco, como ocurre con la

fluorocitosina: al mutar la enzima permite la entrada del fármaco.

• alteraciones en el procesamiento intracelular de la droga (modificación,

degradación).

• alteraciones en la enzima target (mutaciones puntuales, sobreexpresión,

amplificación génica, conversión génica o recombinación mitótica).

• alteraciones de otras enzimas que participan en la vía biosintética del

ergosterol.

• alteraciones en bombas de eflujo (transportadores ABC, facilitadores

mayores) [1].

2- Entre los mecanismos celulares de resistencia a antifúngicos están los
siguientes:
• cambio a cepas más resistentes (cepas endógenas con resistencia

intrínseca).

• reemplazo con cepas más resistentes de C. albicans (0-33%).

• alteraciones genéticas en cepas, es decir, resistencia secundaria.

• como las levaduras tienen plasmidios, igual que las bacterias, sufren

mutaciones no cromosomales, con expresión génica transitoria, lo que

da células temporalmente resistentes (resistencia epigenética).

• alteraciones en el tipo celular (serotipo; levadura/hifa; colonias).

• alteraciones de la población fúngica (predisposición genética a S o R).

Cuando las cepas de Cándida muestran una susceptibilidad reducida a los
fármacos antimicóticos [5], es imprescindible tener en cuenta la necesidad de
un examen cuidadoso de la resistencia a los fármacos de los aislamientos de
Cándida.
En el tratamiento de las enfermedades micóticas, se necesitan estudios
detallados in vitro e in vivo para especificar la extensión de su efectividad [6,7].

El uso crónico de compuestos azólicos en la prevención de la micosis
sistémica, especialmente en pacientes con infección por VIH, permite la
selección de resistentes aislados a esta terapia [8]. El uso generalizado de
antibióticos promueve la superinfección de levaduras en las bolsas
periodontales como resultado de la alteración causada en la homeostasia de la
microflora comensal además muchos fármacos antimicóticos actualmente
disponibles tienen varios problemas incluyendo efectos secundarios, siendo
ineficaces contra algunos hongos [9,10].

Powderly et al. [11] observaron que Candida aislada de pacientes con SIDA
mostró valores de CMI (Concentración Inhibitoria Mínima) más altos en
comparación con los obtenidos de otros pacientes.

Para Nakamura y Takahashi [12], la resistencia al fluconazol no es muy
común en los tratamientos cortos, sin embargo en pacientes
inmunocomprometidos sometidos a tratamiento a largo plazo, se observa la
sustitución de especies susceptibles por especies naturalmente resistentes.

Concepto de resistencia
Hay dos conceptos de resistencia, que no siempre están asociados en las
infecciones micóticas; distinto es el caso de las bacterias, en las que lo que
sucede in vitro se asocia generalmente con lo que sucede in vivo y por eso es
tan importante conocer el antibiograma, del cual depende la decisión de los
esquemas terapéuticos. En el caso de los hongos no siempre es así.

1- El concepto microbiológico de resistencia establece que una cepa es
resistente cuando su CIM es más elevada que la habitual para esa especie.
Hay tres tipos de resistencia microbiológica:
• resistencia intrínseca: ningún miembro de la especie es sensible a la

droga. Ej.: Candida krusei y el fluconazol.

• resistencia primaria: una cepa perteneciente a una especie

normalmente sensible al antifúngico presenta resistencia natural a éste

sin haber estado en contacto con el compuesto, por mutaciones que

ocurren al azar. Ej.: C. albicans y 5-fluorcitosina.

• resistencia secundaria: la más interesante desde el punto de vista

clínico, ocurre en una cepa previamente sensible que adquiere

resistencia al compuesto después de que el hongo ha estado en

contacto con él. Ej: C. albicans y 5-fluorocitosina y fluconazol.

2- El concepto clínico; un hongo es resistente a un antifúngico cuando

sigue produciendo la enfermedad en el paciente, a pesar de que la

concentración del agente antimicótico sea máxima en el lugar de la

infección (Kedrridge y cols, 1986). Lo anterior puede ocurrir porque en

muchos casos de infecciones micóticas el paciente tiene un compromiso

grave de la respuesta inmune; si es así, por más que se le administren

fármacos, su sistema inmunitario no va a ser capaz de eliminar el agente

patógeno.

La resistencia clínica depende de lo siguiente:
• la respuesta inmune del huésped.

• la penetración de las drogas.

• la presencia de un foco de infección persistente o protegido, lo que

ocurre con los catéteres y con los abscesos.

• A diferencia de lo que ocurre con las bacterias, en las infecciones

fúngicas, la correlación in vitro e in vivo no siempre se da. Esta

correlación se ha demostrado en pacientes con SIDA y candidiasis

orofaríngea con tratamientos prolongados con azoles, en los que se

empiezan a ver cepas con CIM más elevado y además, aparece fracaso

terapéutico.

Pruebas de sensibilidad
Hay dos estándares internacionales: uno del National Committee for Clinical
Laboratory Standards (NCCLS), de los Estados Unidos, y el estándar europeo
(EUCAST), que se basa en el anterior.
Manuel Cuenca-Estrella, que utiliza el estándar del European Committee on
Antibiotic Susceptibility Testing (EUCAST), de Madrid, señala que se debe
solicitar antifungigrama en las siguientes situaciones:
• en caso de fracaso terapéutico.

• cuando hay enfermos que han recibido profilaxis previa, porque de todas

maneras se pueden seleccionar poblaciones más resistentes.

• en caso de aislar una especie poco frecuente, con sensibilidad in

vitro desconocida; por ejemplo, cuando aparece una Candida poco

común, que no se puede identificar con facilidad en el laboratorio [13].

Es importante diagnosticar las levaduras en cuanto a especie, porque algunas
presentan distinta sensibilidad a ciertos fármacos. Por ejemplo, la Candida
parapsilosis puede presentar resistencia intermedia a algunas equinocandinas.
Aun no se conoce el mecanismo exacto, pero, debido probablemente a un
componente de su pared celular, no es tan sensible a estas drogas como el
resto de las especies de Candida. Es importante conocer los datos de la
literatura; no siempre se va a poder medir la resistencia y cada especie fúngica
tiene características particulares que la afectan.

CONCLUSIONES

-Debido a la gravedad de las infecciones fúngicas la resistencia a los
antimicóticos es un serio problema de salud sobre todo en pacientes con
compromiso de su sistema inmune.
- Es necesario adoptar nuevas estrategias para combatir la resistencia de C.
albicans , como son el desarrollo de moléculas más potentes sin llegar a ser
tóxicas, la investigación de nuevos antifúngicos con nuevas dianas y
mecanismos de acción, así como combinaciones con inhibidores de los
transportadores activos de membrana.
-Es importante analizar y mejorar las medidas profilácticas que se dan a los
pacientes porque son las principales causas del desarrollo de resistencia a los
antimicóticos.
-También es necesario que las pruebas de sensibilidad se realicen de manera
rutinaria.

BIBLIOGRAFIA
[1] T C White , K A Marr, R A Bowden. Clinical, cellular, and molecular factors
that contribute to antifungal drug resistance. Clin Microbiol Rev. 1998 Apr;
11(2):382-402. doi: 10.1128/CMR.11.2.382.

[2] Karina López-Ávila, Karla R. Dzul-Rosado, César Lugo-Caballero, Juan
J. Arias-León, Jorge E. Zavala-Castro. Mecanismos de resistencia
antifúngica de los azoles en Candida albicans. Una revisión. Rev.
biomédica vol.27 no.3 Mérida sep./dic. 2016

[3] Carrillo-Muñoz A.J., Quindós G., Ruesga M., del Valle O., Pemán J.,
Cantón E., et al: In vitro antifungal susceptibility testing of filamentous fungi
with Sensititre Yeast One. Mycoses 2006; 49: pp. 293-299.
[4] Thompson G.R., Patel P.K., Kirkpatrick W.R., Westbrook S.D., Berg D., Erlandsen J., et al: Oropharyngeal candidiasis in the era of antiretroviral therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2010; 109: pp. 488-495.
[5] Meurman JH, Pärnänen P, Seneviratne CJ, et al. Prevalence and antifungal drug sensitivity of non-albicans Candida in oral rinse samples of self-caring elderly. Gerodontology. 2011;28:246-52.
[6] Matsubara VH, Silva EG, Paula CR, et al. Treatment with probiotics in experimental oral colonization by Candida albicans in murine model (DBA/2) Oral Dis. 2012;18:260-4.
[7] Ehrström S, Daroczy K, Rylander E, et al. Lactic acid bacteria colonization and clinical outcome after probiotic supplementation in conventionally treated bacterial vaginosis and vulvovaginal candidiasis. Microbes Infect. 2010;12:691-9.
[8] Odds F.C. Resistance of yeasts to azole-derivative antifungal. J. Antimicrob. Chemother.1993;31(4):463-71.
[9] Helouvo H., Hakkarainen K., Paunio K. Changes in the prevalence of subgingival enterics rods, staphylococci and yeasts after treatment with penicillin and erythromycin. Oral Microbiol. Immunol. 1993;8:75-79.
[10] Yang Y.L., Lo H.J. Mechanisms of antifungal agents resistance. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2001;34:79-86.
[11] Powderly W.G., Kobayashi G.S., Herzig G.P. Amphotericin B-resistant yeasts infection in severely immunocompromised patients. Am. J. Med. 1988;84:826-832.
[12] Nakamura T., Takahashi H. Epidemiological study of Candida infections in blood: susceptibilities of Candida spp. to antifungal agents, and clinical features associated with the candidemia. J. Infect. Chemother. 2006;12:132-138.

[13] Ignacio Gadea, Manuel Cuenca-Estrella. Recomendaciones para el diagnóstico micológico y estudios de sensibilidad a los antifúngicos. Enferm Infecc Micobiol Clin. 2004; 22:32-9.