AUTOR:
NURA ZHINUS WATSON ASADOLAHI
DIRECTOR:
M.ª LOURDES DEL RÍO SOLÁ

1. RESUMEN
Las células madre tienen la capacidad de diferenciarse en células de múltiples linajes. Existen células madre embrionarias, adultas, pluripotentes inducidas y perinatales. Todas ellas se diferencian entre sí, pero tienen características comunes que las hacen únicas en nuestro cuerpo humano.
Los tejidos especialmente enriquecidos con células madre, son aquellos que presentan un alto grado de recambio celular. Sin embargo, existe un problema con el descubrimiento de fuentes de tejido accesibles que puedan proporcionar una cantidad suficiente de células madre.
Por ello, las células madre dentales, fácilmente aislables y capaces de renovarse y diferenciarse en una variedad de tipos de células, suponen un recurso único con ventajas sobre las células madre procedentes de otros lugares. En las últimas décadas, se ha estado estudiando la posibilidad de emplear estas propiedades para la reparación, mejora y reemplazo de órganos dañados, así como para terapias en diferentes enfermedades. No obstante, aún existen obstáculos científicos y éticos que impiden el rápido avance en la investigación sobre el uso de células madre humanas.
Las enfermedades neurodegenerativas producen la degeneración progresiva y muerte de las neuronas. Normalmente las neuronas no pueden reproducirse ni reemplazarse, por lo que el organismo no puede sustituirlas cuando sufren daños. La mayoría de los medicamentos existentes para el tratamiento de estas enfermedades, solo proporcionan alivio sintomático. Las células madre de la pulpa dental, con la aparente mejor neuroprotección que confieren, parecen ser un enfoque terapéutico favorable y esperanzador para terapias en algunas de estas enfermedades como el Parkinson, el Alzheimer, la enfermedad de Huntington, o la esclerosis lateral amiotrófica, entre otras. A través de la regeneración o el trasplante de las neuronas perdidas y las proteínas clave que las sostienen, parece que sería posible reconstruir la integridad del SNC y aliviar la disminución de las funciones cognitivas, deteniendo así el deterioro clínico.
Palabras clave: Células madre; enfermedades neurodegenerativas; terapias celulares; células madre dentales; enfermedades neurológicas.
ABSTRACT
Stem cells have the ability to differentiate into cells of multiple lineages. There are embryonic, adult, induced pluripotent and perinatal stem cells. All of them differ from each other, but they have common characteristics that make them unique in our human body.
Tissues especially enriched with stem cells, are those that have a high degree of cell turnover. However, there is a problem with the discovery of accessible tissue sources that can provide a sufficient number of stem cells.
Thus, dental stem cells, easily isolated and easily renewable and capable of differentiating into a variety of cell types, represent a unique resource with advantages over stem cells obtained elsewhere. In recent decades, the possibility of using these properties for the repair, improvement, and replacement of damaged organs, as well as for therapies in different diseases, has been studied. However, there are still many scientific and ethical obstacles to the rapid advancement of research on the use of human stem cells.
Neurodegenerative diseases cause the progressive degeneration and death of neurons. Usually, neurons do not reproduce or replace themselves, so the body cannot replace them when they suffer damage. Most existing drugs for the treatment of these diseases only provide symptomatic relief.
Dental pulp stem cells, with the apparent better neuroprotection they can confer, appear to be a favorable and hopeful therapeutic approach for therapies in some of these diseases such as Parkinson's, Alzheimer's, Huntington's disease, or amyotrophic lateral sclerosis, among others. Through the regeneration or transplantation of the lost neurons and the key proteins that support them, it seems that it would be possible to rebuild the integrity of the CNS and alleviate the decline in cognitive functions, thus halting clinical deterioration.
Keywords: Stem cells; neurodegenerative diseases; cell therapies; dental stem cells; neurological diseases.
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2. INTRODUCCIÓN
Células madre y tipos de células madre
Las células madre son células especializadas, capaces de renovarse a través de la división celular y diferenciarse en células de múltiples linajes, que podrían convertirse en células madre nuevas o en células especializadas con una función más específica. Ninguna otra célula de nuestro cuerpo tiene esta capacidad natural de generar nuevos tipos de células. (1)
En nuestro organismo existen muchos tipos de células madre. Estas células se clasifican en células madre embrionarias, células madre adultas, células madre pluripotentes inducidas y células madre perinatales. (2)
Las células madre embrionarias provienen de los blastocitos, que son embriones que tienen de 3 a 5 días de vida. Un blastocito en esta etapa tiene unas 150 células, aproximadamente. Estas células madre son pluripotentes, es decir, pueden dividirse en más células madre o pueden convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo, característica que es muy interesante para su utilización en la regeneración o reparación de tejidos u órganos enfermos.
Las células madre adultas se encuentran en pequeñas cantidades en la mayoría de los tejidos adultos, como la médula ósea o la grasa. Estas tienen una capacidad más limitada que las embrionarias de generar diferentes células del cuerpo. Sin embargo, la evidencia emergente sugiere que sí pueden crear diferentes tipos de células. Por ello, actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos tempranos para evaluar la seguridad y utilidad de las células madre adultas en personas con diferentes enfermedades (neurológicas, cardíacas...).
Las células madre pluripotentes inducidas, son células adultas que son modificadas para conseguir que tengan las propiedades de las células madre embrionarias. Este proceso de transformación ha sido logrado gracias a la reprogramación genética. Al modificar los genes de las células adultas, es posible reprogramar las células para que actúen de manera similar a las células madre embrionarias. La ventaja de esta técnica es que se puede prevenir el rechazo del sistema inmunológico a las nuevas células madre. Sin embargo, aún no está claro si el uso de este tipo de células adultas modificadas causaría efectos adversos en los humanos.
Por último, llamamos células madre perinatales a las células madre que han sido descubiertas en el líquido amniótico y en la sangre del cordón umbilical. Estas células también tienen la capacidad de convertirse en células especializadas. Sin embargo, también son necesarios más estudios sobre este tipo de células para poder comprender mejor su potencial. (3)
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Figura 1
Número de ensayos clínicos registrados (por año) para la terapia basada en células madre mesenquimales (Fuente: ClinicalTrials.gov)
Las células madre mesenquimales son células madre adultas que pueden aislarse de fuentes humanas y animales. Las humanas son células madre multipotentes no hematopoyéticas con la capacidad de diferenciarse en linaje mesodérmico, como osteocitos, adipocitos y condrocitos, así como linajes ectodérmicos (neurocitos) y endodérmicos (hepatocitos). Se observaron por primera vez en la médula ósea y hasta ahora han podido aislarse de varios tejidos como el tejido adiposo, el líquido amniótico, el endometrio, los tejidos dentales y el cordón umbilical; gracias, en gran medida, a los crecientes ensayos clínicos que se van realizando (Figura 1).
Además, las células madre mesenquimales tienen características inmunomoduladoras, secretan citocinas y receptores inmunes que regulan el microambiente en el tejido del huésped. Estas características (la inmunomodulación y la secreción de moléculas antiinflamatorias) hacen de ellas una herramienta eficaz en el tratamiento de enfermedades crónicas. 

Gracias a la capacidad que tienen las células madre de renovarse y dar lugar a una célula diferenciada, en las últimas décadas, se ha estado estudiando la posibilidad de emplear estas propiedades para la reparación, mejora y reemplazo de órganos dañados. (4) El trasplante de células madre ha sido probado con éxito a nivel clínico, para tratar diversas enfermedades, lo que confirma las grandes esperanzas que se depositan en esta técnica emergente. (5)
Sin embargo, existen muchos obstáculos, tanto científicos como éticos, que impiden avanzar rápido en la investigación sobre el uso de células madre humanas. (4)
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Investigación con células madre
Hasta hace unos años la comunidad internacional se encontraba dividida en lo que se refiere a la investigación con células madre.
Recientemente, varios países han promulgado cambios normativos destinados a abordar algunos de los problemas planteados por la investigación y los avances científicos que tienen implicaciones éticas y sociales.
La Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre (ISSCR), la organización profesional más grande del mundo de científicos de células madre, ha publicado también recientemente directrices actualizadas para la investigación con células madre y el desarrollo de nuevas terapias clínicas. Estas directrices proporcionan un conjunto de principios acordados internacionalmente, que han sido ampliamente adoptados en todo el mundo. (6)
Estas pautas promueven una investigación con células madre adecuada y sostenible. No reemplazan las leyes y reglamentos locales pero, sin embargo, pueden ayudar a la interpretación y al desarrollo de las leyes locales, así como proporcionar orientación para las prácticas de investigación no cubiertas por la legislación.
Algunas de las pautas que siguen son normas que se aplicarían para cualquier investigación básica. Otras, responden a desafíos que son especialmente aplicables a la investigación con células madre, como las que se refieren a actividades de investigación que implican el uso de embriones y gametos humanos. (7)
La nueva guía llega en un momento en el que las tecnologías se encuentran en rápida evolución, y áreas emergentes de descubrimiento de células madre y sus aplicaciones brindan oportunidades sin precedentes para comprender la biología y las enfermedades humanas; pero también plantean preguntas que tienen implicaciones sociales y éticas. Las pautas se basan en principios de ciencia ampliamente compartidos que exigen rigor, supervisión y transparencia en todas las áreas de práctica. El cumplimiento de estos principios garantiza que la investigación con células madre se realice con integridad científica y ética y que las nuevas terapias se basen en pruebas.
La ISSCR desarrolló conjuntos de pautas anteriores que también son ampliamente seguidas por investigadores e instituciones de todo el mundo, pero este nuevo conjunto de directrices actualiza y amplía esas áreas temáticas y reúne toda la orientación bajo principios comunes de integridad de la investigación, bienestar del paciente, respeto por los sujetos de investigación, transparencia y justicia social.
En respuesta a los avances en la ciencia, las directrices abarcan un alcance de investigación y esfuerzo clínico más amplio y expansivo que antes, imponen rigor en todas las etapas de la investigación, abordan el costo de
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los productos de medicina regenerativa y resaltan la necesidad de una comunicación pública precisa y efectiva. (6)
A pesar de los muchos avances importantes realizados desde el descubrimiento de las células madre, todavía existen grandes ambigüedades en el campo con respecto a la naturaleza, identidad, función, modo de aislamiento y manejo experimental de las células madre mesenquimales; que constituyen el foco de esfuerzos intensivos en todo el mundo dirigidos a dilucidar su naturaleza y propiedades únicas, y a desarrollar terapias basadas en células para una amplia gama de enfermedades. (8)
Tejidos enriquecidos con células madre. Células madre dentales
Los tejidos que presentan un alto grado de recambio celular, como la médula ósea hematopoyética, entre otros, se encuentran especialmente enriquecidos con células madre. Sin embargo, sigue existiendo un problema con respecto al descubrimiento de fuentes de tejido fácilmente accesibles que puedan proporcionar una cantidad suficiente de células madre para su empleo en terapias. (5)
Se ha descubierto que las células madre dentales presentan propiedades similares a las de las células madre mesenquimales, como la capacidad de autorrenovación y el potencial de diferenciación. Además, tienen la capacidad de diferenciarse en tejidos de endodermo, mesodermo y ectodermo y, por lo tanto, no solo tienen aplicaciones en odontología, sino también en enfermedades neurodegenerativas e isquémicas, entre otras. (9)
La manipulación de células madre dentales utilizando las tecnologías actuales en ingeniería de tejidos revela perspectivas prometedoras en medicina regenerativa. Estas células han demostrado poseer potencial angiogénico y osteogénico tanto in vivo como in vitro. Las derivadas de la cresta neural pueden aislarse con éxito de varios tejidos dentales, explotando su gran potencial de diferenciación intrínseca (10).
Aislar células madre postnatales humanas de alta calidad de los recursos accesibles, es un objetivo importante para la investigación con estas células. Se ha observado que el diente caducifolio humano exfoliado contiene células madre multipotentes, una población de células altamente proliferativas capaces de diferenciarse en una variedad de tipos de células que incluyen células neurales, adipocitos y odontoblastos. Esta población no solo se deriva de un recurso tisular muy accesible, sino que también es capaz de proporcionar suficientes células para una posible aplicación clínica. Por lo tanto, los dientes exfoliados pueden ser un recurso inesperado y único para las terapias con células madre, incluido el trasplante autólogo de células madre y la ingeniería de tejidos. (11)
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Figura 2
Regiones cerebrales afectadas en algunos trastornos neurodegenerativos. Se produce disfunción sináptica, degeneración y muerte neuronal. Los síntomas de cada trastorno están relacionados con las funciones de las regiones cerebrales afectadas. Por ejemplo, las regiones cerebrales involucradas en procesos cognitivos (hipocampo y corteza cerebral) y comportamientos emocionales (amígdala) se ven afectados en el Alzheimer. Las regiones del cerebro involucradas en el control de los movimientos corporales (sustancia negra y cuerpo estriado) se ven afectadas en el Parkinson. (14)
Por otro lado, sabemos que el ligamento periodontal es un tejido conectivo especializado que conecta el cemento y el hueso alveolar para mantener y sostener los dientes in situ y preservar la homeostasis de los tejidos. Hay estudios que demuestran que este ligamento contiene células madre que podrían usarse para la regeneración de tejidos, puesto que parece tener el potencial de generar cemento y tejido similar al ligamento periodontal. El trasplante de estas células, que pueden obtenerse de un recurso tisular fácilmente accesible, podría ser prometedor como un enfoque terapéutico para la reconstrucción de tejidos destruidos por enfermedades. (12)
Tratamiento de enfermedades neurodegenerativas con células madre
El tejido nervioso constituye un caso particular donde existe una gran demanda social de nuevas terapias dirigidas a su restauración. Actualmente, no existe un tratamiento efectivo para muchas enfermedades que implican una destrucción del tejido nervioso (como lesiones cerebrales o de la médula espinal, accidentes cerebrovasculares, el Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la esclerosis lateral amiotrófica, entre otras). Dado que el sistema nervioso es el encargado de controlar el resto de las funciones corporales, estos daños neuronales terminan siendo altamente invalidantes para los pacientes afectados, tanto física como psicológicamente, lo que representa una enorme carga social tanto para ellos como para sus familiares. (5)
Las enfermedades degenerativas son trastornos que afectan principalmente a las neuronas del cerebro. Las neuronas son los componentes básicos del sistema nervioso, que está constituido por el encéfalo y la médula espinal. Normalmente las neuronas no se reproducen ni se reemplazan, por lo que el organismo no puede sustituirlas por otras cuando sufren daños. Las enfermedades neurodegenerativas producen la degeneración progresiva y/o muerte de las neuronas, que puede dar problemas en el movimiento (ataxias) o en el funcionamiento mental (demencias) (Figura 2). (13) 

Entre las enfermedades neurodegenerativas más comunes encontramos la enfermedad de Parkinson (EP). Se trata de una enfermedad de los ganglios basales caracterizada por la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. El agotamiento de la dopamina conduce a la disfunción motora. Las terapias disponibles actuales para la EP abordan los síntomas, pero no curan esta enfermedad. (2)
Durante las últimas décadas, los ensayos preclínicos y clínicos en pacientes con EP han demostrado que la terapia con células madre del tejido mesencefálico embrionario humano tiene la capacidad de reinervar el cuerpo estriado. La EP, de hecho, se ha convertido en la enfermedad neurodegenerativa más adecuada para la terapia con células madre. (15,16) La esencia de la terapia con células madre en la EP es la capacidad de las células madre para diferenciarse en neuronas dopaminérgicas. (2)
La enfermedad de Huntington es otra enfermedad neurodegenerativa progresiva, de herencia autosómica dominante, que se debe a una expansión de repeticiones de citosina-adenina-guanina en el gen Huntingtin (htt). El htt mutado induce una pérdida de neuronas del cuerpo estriado que dan lugar a déficits motores, cognitivos y emocionales. Los experimentos que utilizan células madre en esta enfermedad tienen apenas unos años, y la investigación sobre la regeneración neural ha sido menos intensa en comparación con la EP, con menos ensayos preclínicos y clínicos. Sin embargo, existe evidencia convincente de que las células madre confieren beneficios conductuales en los modelos fenotípicos de la enfermedad de Huntington (17).
Ciertos estudios han observado que la terapia con células madre derivadas de médula ósea humana, en esta enfermedad ofrecía neuroprotección y neurorestauración a través de la diferenciación neural. Sin embargo, casi todos los estudios sobre la terapia con células madre en la enfermedad de Huntington se basan en animales y, por lo tanto, esta área todavía necesita de muchas investigaciones para poder sacar conclusiones. Por el momento, la terapia con células madre con respecto esta enfermedad, aún está lejos de practicarse en las clínicas de neurología de todo el mundo. (2)
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, que suele aparecer en adultos de manera generalmente esporádica. La ELA se caracteriza por la muerte de las neuronas motoras del cerebro y la médula espinal, con posterior debilitamiento, parálisis y atrofia muscular. A pesar del advenimiento de la química medicinal moderna, hoy en día solo hay un tratamiento aprobado, el Riluzol, que tiene efectos terapéuticos modestos.
En comparación con otras enfermedades neurodegenerativas, hay ciertas características de la ELA que hacen que sea más difícil de experimentar con
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Figura 3
Diagrama esquemático que muestra las potenciales aplicaciones de la terapia con células madre en el Alzheimer.
una terapia con células madre. El aspecto más importante es la patogénesis desconocida seguida de la falta de conocimiento sobre cómo se propaga la enfermedad en el cuerpo humano. Elegir el sitio ideal para implantar células madre es difícil sin tener respuestas de lo anterior. (18)
Teóricamente, el objetivo de la terapia con células madre en la ELA sería la sustitución de las neuronas motoras. Sin embargo, esta terapia todavía se encuentra en una etapa preliminar y, el tipo celular ideal y el sitio anatómico óptimo para la implantación que produciría un resultado clínico favorable, aún no se han determinado. (2)
Otra de las enfermedades neurodegenerativas más frecuentes y conocidas es la enfermedad de Alzheimer (EA). Es sin duda la forma más común de demencia, que sigue siendo un problema de salud grave en la sociedad moderna. Se caracteriza por el inicio insidioso de la demencia, pero la mayoría de los pacientes solo buscan tratamiento en una etapa avanzada de la enfermedad con placas neuríticas, ovillos neurofibrilares y neurodegeneración. Para detener la progresión de la enfermedad en esta etapa, se espera poder promover la supervivencia celular y sustituir las neuronas perdidas. (16)
Las principales alteraciones neuropatológicas en la EA se caracterizan por neuroinflamación crónica, pérdida neuronal y diversas disfunciones metabólicas. Debido a la naturaleza multifacética de la patología y nuestra comprensión limitada de su etiología, la EA es difícil de tratar con los productos farmacéuticos disponibles actualmente. Sin embargo, esta necesidad podría satisfacerse con la tecnología de células madre que podría reemplazar la pérdida neuronal en estos pacientes (Figura 3). El progreso actual con células madre en estudios con animales ofrece resultados prometedores para el nuevo tratamiento prospectivo para la EA. (19) 

La degeneración y muerte celular, ya sea extensa y generalizada, como en los trastornos metabólicos, o focal y selectiva como en la enfermedad de Parkinson, es la característica subyacente de muchas enfermedades neurológicas. Por lo tanto, la necesidad de reemplazar las células perdidas por lesión o enfermedad se ha convertido en un principio central en las estrategias que apuntan al desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para los trastornos neurodegenerativos.
Además del reclutamiento in vivo de células endógenas, que ahora está emergiendo como una nueva estrategia prometedora, el trasplante de nuevas células cerebrales generadas de forma exógena es probablemente la metodología más ampliamente estudiada para el reemplazo celular en el sistema nervioso central. La necesidad de generar las células para ser trasplantadas en grandes cantidades y de manera reproducible, estable y segura ha representado durante mucho tiempo uno de los principales problemas en este campo. (20)
La formación del hipocampo, importante para el aprendizaje del espacio y la función de la memoria, exhibe un alto nivel de plasticidad en respuesta a los cambios de comportamiento y lesiones. La disfunción del hipocampo es otra de las características distintivas de las enfermedades neurodegenerativas, como la ya mencionada enfermedad de Alzheimer.
Como ya hemos visto, la mayoría de los medicamentos existentes para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas solo proporcionan alivio sintomático y no afectan la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de identificar enfoques terapéuticos alternativos para tratar enfermedades neurodegenerativas. (10)
Las terapias basadas en células madre para enfermedades neurodegenerativas tienen como uno de sus objetivos principales el conseguir detener el deterioro clínico mediante la regeneración y proporcionar apoyo local para el tejido dañado.
Las células madre mesenquimatosas tienen un gran potencial para la terapia celular, ya que pueden trasplantarse de manera segura de forma autóloga. También se ha demostrado que pueden diferenciarse hacia el destino neural y secretar una amplia gama de factores capaces de promover el mantenimiento y la reparación del tejido nervioso (Figura 4). Además, tras el trasplante, pueden dirigirse hacia áreas lesionadas, lo que implica su uso como vehículos para la administración de agentes terapéuticos. (21) 

Figura 4
Terapia basada en células madre mesenquimales humanas para la neurodegeneración. Se muestra un esquema que describe las etapas principales de la terapia, y los mecanismos moleculares que contribuyen a mejorar las enfermedades neurodegenerativas en el trasplante de estas células. 

 Células madre de la pulpa dental
Cada vez hay más estudios que demuestran que las células madre de la pulpa dental son mejores que las células madre mesenquimatosas de la médula ósea para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Las células de la médula ósea son de las más estudiadas a fondo para tratar un espectro de enfermedades, sin embargo, el aislamiento de la médula ósea es un procedimiento quirúrgico insoportable con menores rendimientos de células, menor tasa de proliferación y capacidad de diferenciación que se correlaciona con la edad del donante; lo que constituye desventajas. Por lo tanto, existe la necesidad de buscar una fuente alternativa de células madre que tenga beneficios terapéuticos similares. En este contexto, la identificación y el aislamiento exitoso de las células madre de la pulpa dental, con su potencial neurogénico inherente, han abierto la oportunidad de explorar una nueva forma de tratamiento de enfermedades del sistema nervioso. (10)
Las células madre de pulpa dental poseen varias ventajas sobre las de la médula ósea, como la de un procedimiento menos invasivo para el aislamiento, el hecho de que pueden obtenerse fácilmente de individuos de cualquier edad (22), una mejor expansión y un potencial neurogénico que las mantiene como un candidato adecuado para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Además, algunos estudios recientes demostraron que las células madre de la pulpa dental confieren una mejor neuroprotección de lesión de la médula espinal e isquemia. Si el potencial neuroprotector de estas es relativamente más significativo, ello ayudaría a los médicos e investigadores a elegir las células madre apropiadas para prevenir y/o tratar pacientes con enfermedades neurológicas o neurodegenerativas. (10)
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3. OBJETIVOS
La finalidad del presente TFG es realizar una revisión bibliográfica sobre las células madre dentales como una fuente prometedora para terapias celulares en enfermedades neurológicas, con el fin de aunar y clarificar los aspectos fundamentales sobre este tema que están siendo objeto de múltiples estudios e investigaciones actuales.
Por tanto, los objetivos que se pretenden alcanzar con este trabajo de fin de grado son:
- Estudiar los distintos tipos de células madre y su potencial terapéutico, en concreto el de las células madre dentales y, más específicamente, de la pulpa dental.
- Analizar las diferentes enfermedades neurológicas que podrían ser propensas a una terapia con células madre y células madre dentales, como son la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Alzheimer.
4. METODOLOGÍA
Revisión bibliográfica de la literatura científica de artículos publicados en los últimos 10 años (intervalo de fechas que se ha consultado: Artículos publicados desde el 01/01/2011 hasta el año 2020). Se utilizaron las bases de datos Pubmed, Google Académico y Scielo.
CRITERIOS DE INCLUSIÓNCRITERIOS DE INCLUSIÓN CRITERIOS DE CRITERIOS DE EXCLUSIÓNEXCLUSIÓN Artículos recientes publicados en los últimos 10 años. Artículos de mayor antigüedad (publicados en años anteriores al 2010)
Artículos publicados en idioma inglés o español
Literatura en idiomas diferentes al inglés o español Estudios realizados en humanos Estudios realizados en animales
Artículos que podamos encontrar completos
Artículos que no podamos encontrar completos Revisiones sistemáticas de la literatura (Systematic Review), ensayos clínicos aleatorizados controlados (Randomized Controlled Trial, RCT) y metaanálisis (Meta-analysis). Otro tipo de artículos con menor evidencia científica, que no fueran revisiones, metaanálisis o ensayos clínicos aleatorizados y controlados.
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Estrategia de búsqueda y selección de artículos
En los artículos revisados no hubo restricción en cuanto a edad, sexo o zona geográfica. La búsqueda se realizó el día 27 de marzo del 2020, y se utilizó una combinación de palabras clave compatibles con los términos Mesh correspondientes al Thesaurus de las bases de datos.
Se emplearon: "stem cells" [Mesh] para células madre, "neurodegenerative diseases" [Mesh] para enfermedades neurodegenerativa y "cell therapies" [MeSH] para terapias celulares. No se encontraron términos Mesh para las palabras clave "células madre dentales" y "enfermedades neurológicas", por lo que se tradujeron literalmente al inglés obteniendo las keyword "dental stem cells" y "neurological diseases".
Para la búsqueda se formularon ecuaciones de búsqueda, empleando los operadores boleanos AND/OR, (Y/O). A partir de ellas, se obtuvieron varios artículos y se procedió a la lectura de los títulos y resúmenes de cada uno de ellos. Se recabaron los textos completos de los artículos que cumplían con los parámetros de exclusión e inclusión, y que respondían a los objetivos de este trabajo, mientras que los que no eran de interés para esta revisión fueron descartados.
En una primera búsqueda se obtuvieron 84 artículos y, tras introducir los filtros: "Clinical trial", Meta-analysis", "Review", "Full text" y "Humans", se obtuvieron 16 artículos. Finalmente fueron seleccionados 11 artículos, de los últimos 10 años, que estaban relacionados con el tema seleccionado.
5. RESULTADOS
AÑOAÑO AUTORAUTOR TIPO DE TIPO DE ESTUDIOESTUDIO OBJETIVOSOBJETIVOS RESULTADOS Y RESULTADOS Y CONCLUSIONESCONCLUSIONES 2018 Raza SS, et al. Revisión sistemática Revisar y resumir el posible uso de la terapia de neurorestauración basada en células madre dentales como un tratamiento para los trastornos neurodegenerativos, con énfasis en el mecanismo subyacente de la recuperación en estos trastornos. La investigación de trasplantes en enfermedades neurodegenerativas debe tener como objetivo comprender el mecanismo que proporciona beneficios a nivel molecular y funcional. Las células madre dentales deben superar los desafíos existentes en el campo de la neurodegeneración a través de mecanismos como el reemplazo celular, la inmunomodulación o la inhibición de la apoptosis.
Artículos obtenidos
16
Artículos seleccionados
11
PubMed, Scielo, Google Académico
84
16
2016
Chun SY
Ensayo clínico
Identificar el potencial de las células madre de la pulpa dental de diferenciarse en neuronas dopaminérgicas en condiciones apropiadas in vitro. Proporcionar información para su uso en el tratamiento del Parkinson.
Se identificó la posible diferenciación dopaminérgica de las células madre de la pulpa dental, que se confirmó mediante análisis morfológicos, inmunocitoquímicos, citometría de flujo, PCR en tiempo real y ELISA. Estas células parecen ser una fuente de células autólogas prometedora para el tratamiento del Parkinson. 2016 Bakopoulou A, et al. Revisión sistemática Proporcionar una visión general concisa de las principales propiedades biológicas de las células madre dentales adultas. Entre estas propiedades está su potencial inherente para regenerar tejidos altamente vascularizados (angiogénesis) e inervados (neurogénesis). Destacar las tendencias de investigación actuales y los logros clave que ejemplifican su utilidad clínica. Las células madre dentales han sido ampliamente estudiadas en los últimos años, utilizando sistemas altamente sofisticados in vitro e in vivo. Esto ha llevado a una mayor comprensión de sus propiedades biológicas. Como resultado, ahora se ha logrado la bioingeniería de varios componentes de los tejidos dentales, como la dentina, la pulpa o el hueso alveolar. Existe una necesidad apremiante de iniciar ECA bien diseñados que apunten al tratamiento regenerativo de diversos tejidos. Esto permitirá una comprensión completa de los riesgos potenciales involucrados en el uso de estas, y estimulará los esfuerzos para superar cualquier problema y crear una opción de terapia viable.
2016
Lee JH, et al.
Revisión sistemática
El objetivo de este estudio se centra en revisar el progreso actual y los desafíos en el desarrollo del tratamiento con células madre para la Enfermedad de Alzheimer.
La terapia con células madre es un área de investigación que tiene gran potencial para tratar trastornos neurodegenerativos. El tratamiento de la EA con tecnología de células madre depende de las capacidades de neurogénesis de las células madre. La estrategia es utilizarlas para reemplazar las neuronas que se pierden en las etapas neurodegenerativas. En hallazgos recientes, se ha visto la importancia de las células gliales y las proteínas de unión intercelular en la configuración de los entornos externos de las neuronas. A través del trasplante o la regeneración de las neuronas perdidas y las proteínas clave que las sostienen, existe la esperanza de reconstruir la integridad del SNC y aliviar la disminución de las funciones cognitivas en la EA.
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2015 Shamir C, et al. Revisión sistemática Identificar enfoques terapéuticos alternativos para tratar enfermedades neurodegenerativas, puesto que la mayoría de los medicamentos existentes para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas solo proporcionan alivio sintomático y no afectan la progresión de la enfermedad. Las células madre de la pulpa dental podrían ser un candidato ideal para el tratamiento de enfermedades neurológicas y neurodegenerativas. Tienen varias ventajas como el aislamiento menos invasivo y la propensión inherente a diferenciarse en neuronas y glía. Hay que seguir explorando su potencial terapéutico en diversas enfermedades como el Alzheimer, así como investigar sistemáticamente los efectos neuroprotectores de estas células madre e intentar proporcionar conocimiento sobre los resultados moleculares, bioquímicos y conductuales de la terapia celular.
2015
Gervois P, et al.
Ensayo clínico
El presente estudio tuvo como objetivo diferenciar las células madre de la pulpa dental humana hacia células neuronales funcionalmente activas in vitro.
Los resultados del estudio demostraron que las células madre de la pulpa dental humana son capaces de comprometerse neuronalmente con características distintas de las células neuronales, como lo demuestran las características morfológicas y electrofisiológicas. En la primera parte del proceso de diferenciación neurogénica, estas células se transformaron en neuroesferas de flotación libre. Posteriormente, las neuroesferas se transfirieron a una superficie recubierta de poli-l-ornitina-laminina después de lo cual las células crecieron fuera de las neuroesferas. Después de 4 semanas de maduración neurogénica, se caracterizaron por múltiples extensiones citoplasmáticas. Aunque se lograron resultados prometedores, se necesita investigación futura para identificar en qué medida y por qué mecanismo se podrían usar las células madre de la pulpa dental para mejorar el resultado de la enfermedad en los trastornos neurológicos. 2014 Mayo V, et al. Revisión sistemática Revisar la información disponible sobre las células madre dentales, así como sus posibles aplicaciones en odontología, medicina regenerativa y el Las poblaciones de células madre dentales presentan propiedades similares a las de las células madre mesenquimales, como la capacidad de autorrenovación y el potencial de diferenciación multilinaje. Tienen la capacidad de diferenciarse en tejidos de endodermo, mesodermo y
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desarrollo de otros enfoques terapéuticos. ectodermo. En consecuencia, no solo tienen aplicaciones en odontología, sino también en enfermedades neurodegenerativas e isquémicas, investigación de diabetes, reparación ósea y otras aplicaciones en el campo de la regeneración de tejidos.
2014
Martens W, et al.
Ensayo clínico
Evaluar el potencial de diferenciación de las células madre de la pulpa dental humana hacia las células de Schwann, junto con su capacidad funcional con respecto a la mielinización y el apoyo a la proliferación de neuronas in vitro.
Las células madre de la pulpa dental humana se diferenciaron con éxito hacia células similares a las de Schwann tanto a nivel morfológico como funcional. Estas células expresaron marcadores característicos de células de Schwann y mostraron interacciones típicas de células de Schwann con neuronas, como la mielinización de neuronas. Estas características, junto con su potencial disponibilidad clínica, hacen que sean candidatas prometedoras para la investigación en terapias celulares en lesiones de nervios periféricos. 2012 Sakthiswary R, et al. Revisión sistemática El objetivo de la revisión ha sido resumir los principios, las aplicaciones clínicas y el progreso reciente de la terapia con células madre en enfermedades neurodegenerativas. Las enfermedades neurodegenerativas tienen secuelas devastadoras con las terapias farmacológicas convencionales y la terapia con células madre podría ser la única modalidad de tratamiento potencial que ofrezca "cura" para ellas. Sin embargo, aún hay escasez de datos sobre el resultado clínico y la seguridad a largo plazo de esta terapia en seres humanos, puesto que la gran mayoría de los estudios por el momento se están desarrollando en modelos animales.
2012
Ibarretxe G, et al.
Revisión sistemática
Discutir algunos aspectos importantes de la regeneración de tejidos mediante la terapia celular. Revisar algunas de las últimas investigaciones con enfoques experimentales y beneficios de la terapia con células madre.
Los dientes y el periodonto tienen células madre pluripotenciales. Son accesibles y ofrecen ventajas que las hacen buenas alternativas para su manipulación y uso clínico: diferenciación multilinaje, capacidad proliferativa, y no plantea preocupaciones éticas. Dado que el aislamiento de estas células no requiere hacer una biopsia de tejido grande, estas células son particularmente adecuadas. Un campo de aplicación para ellas es la reparación del sistema nervioso.
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2011 Estrela C, et al. Revisión sistemática Esta revisión tiene como objetivo describir los nuevos hallazgos en el campo de la investigación dental con células madre y su uso potencial en la regeneración de tejidos. Las células madre dentales muestran un potencial multifactorial, con una alta tasa de proliferación y capacidad de diferenciación múltiple. Aunque se han realizado numerosos avances en la investigación con ellas, su éxito y aplicabilidad en ensayos clínicos aún no se han determinado. Se debe realizar una investigación sólida sobre la ciencia básica y la biología detrás de las células madre antes de realizar ensayos clínicos. La heterogeneidad entre los factores del paciente y la biología de los diferentes tipos de células madre refuerza la necesidad de un enfoque individualizado para la terapia con células madre.
6. DISCUSIÓN
El principal hallazgo que ha podido derivarse de los resultados de cada uno de estos estudios es que las células madre, independientemente del lugar del que sean obtenidas, tienen un gran potencial terapéutico.
Sin embargo, uno de los principales problemas que plantean actualmente este tipo de células, es la necesidad de poder aislarlas de una manera ética y fácilmente accesible. Es por ello por lo que las células madre dentales y, más concretamente las derivadas de la pulpa dental, poseen múltiples ventajas sobre otras células como las procedentes de la médula ósea. Su obtención y aislamiento puede realizarse de manera sencilla en individuos de cualquier edad, a través de un procedimiento mucho menos invasivo.
El trasplante de estas células parece ser un enfoque terapéutico favorable y esperanzador para la reconstrucción de tejidos destruidos por enfermedades. Las células madre dentales parecen ser una fuente prometedora para terapias en múltiples enfermedades, entre las que se encuentran las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), o la enfermedad de Alzheimer (EA), entre otras.
Al haber sido estudiadas ampliamente durante los últimos años, mediante sistemas altamente sofisticados in vivo e in vitro, se han podido averiguar y comprender con mucha mayor claridad sus funciones biológicas. Además, algunos estudios han podido demostrar que estas confieren una mejor neuroprotección, lo que constituye otra ventaja importante a la hora de elegir estas células madre para prevenir o tratar pacientes con
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enfermedades neurológicas o neurodegenerativas. Así mismo, también parecen poder secretar una amplia gama de factores capaces de promover el mantenimiento y la reparación del tejido nervioso, además de poder dirigirse hacia áreas lesionadas, lo que implicaría su uso como vehículos para la administración de agentes terapéuticos.
Lo que se busca es poder llegar a utilizarlas de la manera más sencilla posible, para reemplazar las neuronas que se pierden en las etapas neurodegenerativas. A través del trasplante o la regeneración de las neuronas perdidas y las proteínas clave que las sostienen, parece que sería posible reconstruir la integridad del SNC y aliviar la disminución de las funciones cognitivas en este tipo de enfermedades.
Hoy en día, los estudios de investigación que se van realizando con relación a este tema, van contando progresivamente con un mayor nivel de evidencia científica. La calidad de los trabajos es cada vez mayor, pero, sin embargo, es evidente que es necesario seguir explorando el potencial terapéutico que tienen las células madre dentales en general y, más concretamente, en enfermedades neurodegenerativas como las mencionadas a lo largo de esta revisión. También es imprescindible continuar la investigación sistemática de los efectos neuroprotectores de estas, e intentar proporcionar un conocimiento mayor sobre los resultados bioquímicos, moleculares y conductuales de este tipo de terapias celulares. Aunque ya se han logrado resultados prometedores, como se puede observar en los once artículos escogidos en esta revisión y en otros muchos, existe una necesidad apremiante de iniciar un mayor número de ensayos clínicos aleatorizados que estén diseñados de la mejor manera posible apuntando al tratamiento regenerativo de diversos tejidos. Este tipo de estudios podría permitir una mejor comprensión de los potenciales riesgos posibles derivados del empleo de este tipo de células, puesto que aún hay escasez de datos sobre el resultado clínico y la seguridad a largo plazo de esta terapia. No obstante, parece ser que también es fundamental que antes de iniciar estos ensayos clínicos se realice una investigación sólida sobre la biología y la ciencia básica que se encuentran detrás de las células madre, para poder llegar, de este modo, a una comprensión óptima de todo el proceso. Como venimos diciendo, por tanto, podría afirmarse que ya se han realizado numerosos avances en la investigación con estas células, pero es importante aclarar que su éxito y aplicabilidad en ensayos clínicos aún no se ha determinado. Se necesita un mayor número de investigaciones para poder identificar y determinar en qué medida y por qué mecanismos se podrían usar estas células para mejorar el resultado de enfermedades. Por el momento, la gran mayoría de los ensayos clínicos y de estudios en general, se han estado desarrollando en modelos animales, y no en humanos. Esto hace que el nivel de evidencia de las investigaciones en animales sea más elevado. No obstante, las conclusiones obtenidas de la
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mayoría de estos ensayos no pueden ser aplicables de la misma manera a los humanos, ni podemos estar seguros de que los resultados y la seguridad obtenida vayan a ser los mismos. Además, es importante que se tenga en cuenta que la heterogeneidad que se suele presentar entre los factores del paciente y la biología de los diferentes tipos de células madre, refuerzan la necesidad de que se plantee un enfoque individualizado para este tipo de terapias. Con todo este planteamiento, se conseguiría estimular los esfuerzos de cara a poder superar cualquier problema que pueda presentarse, y sería mucho más sencillo encontrar una opción de terapia viable.
Los resultados y conclusiones de los estudios escogidos en esta revisión coinciden entre sí en su práctica totalidad, y ninguno de ellos discrepa con respecto a nada de lo que se ha estado analizando anteriormente.
Esto se debe a que actualmente ya no cabe duda alguna de que las células madre pueden ser una fuente prometedora para terapias en diferentes enfermedades. Además, los estudios realizados con células madre dentales, aunque aún son muy escasos, muestran cada vez más su gran potencial terapéutico en enfermedades neurológicas.
Es cierto que cada estudio se centra en una parte del diente o, incluso, de la cavidad oral, para obtener las células madre. Algunos investigadores han observado que el diente caducifolio humano exfoliado contiene células madre multipotentes y, afirman, por tanto, que los dientes exfoliados pueden ser un recurso inesperado y único para las terapias con células madre. Por otro lado, algunos estudios demuestran como el ligamento periodontal también contiene células madre que podrían usarse para la regeneración de tejidos, puesto que parece tener el potencial de generar cemento y tejido. Además, cada vez hay más estudios que demuestran que las células madre de la pulpa dental son mejores que las células madre mesenquimatosas de la médula ósea para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, por su potencial neurogénico inherente y la aparente mejor neuroprotección que pueden ofrecer.
Así mismo, observamos diferencias también en el hecho de que algunos artículos concluyen en la importancia de que, antes de realizar más ensayos clínicos, se investigue en mayor profundidad sobre la ciencia básica y la biología que se encuentran detrás de las células madre. Mientras tanto y, por el contrario, otros artículos ponen más énfasis en la necesidad de iniciar cuanto antes un mayor número de ensayos clínicos aleatorizados que apunten hacia el tratamiento regenerativo de tejidos. Sin embargo, es evidente que todos ellos coinciden en el hecho de que todavía se requieren numerosos estudios más de investigación, sean del tipo que sean, para poder obtener resultados concluyentes y aplicar este tipo de terapias con
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suficiente seguridad a los pacientes que padecen enfermedades neurológicas.
La escasa bibliografía existente hasta el momento sobre este tema de actualidad, hizo que una de las principales limitaciones de nuestro estudio fuera poder encontrar artículos que cumplieran con los criterios de inclusión y, sobre todo, poder encontrar ensayos clínicos en humanos. El limitado número de estudios que se pueden encontrar en relación con este tema se debe, en parte, a que actualmente los investigadores se encuentran con múltiples obstáculos, tanto científicos como éticos, que les impiden avanzar rápido en la investigación sobre el uso de células madre humanas.
Las tecnologías se encuentran en rápida evolución y áreas emergentes de descubrimiento de las células madre y sus aplicaciones brindan oportunidades sin precedentes para poder comprender la biología y las patologías humanas. No obstante, el problema es que, a su vez, todo ello también plantea preguntas que tienen implicaciones éticas y sociales.
Gracias a las actualizadas directrices para la investigación con células madre y el desarrollo de nuevas terapias clínicas, recientemente publicadas por la Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre (ISSCR), se ha conseguido que la comunidad internacional empiece a adoptar poco a poco las mismas pautas de actuación. Estos principios fomentan una investigación con células madre más adecuada y sostenible, y pueden ayudar a proporcionar orientación en las prácticas de investigación que no estén cubiertas por la legislación de cada país o ciudad. El cumplimiento de estos principios parece garantizar que la investigación con células madre se realice con integridad científica y ética y que las nuevas terapias se basen en pruebas, permitiendo también así a los investigadores avanzar más rápida y eficazmente en sus estudios.
Sin embargo, es evidente que aún estamos dando los primeros pasos en la investigación con las células madre dentales y más aún en su aplicación para el tratamiento de enfermedades neurológicas. Aunque la gran mayoría de los resultados obtenidos hasta el momento son prometedores, el escaso número de artículos disponibles sobre este tema, y las limitaciones de cada uno, dificultan la interpretación conjunta y el análisis real de los datos obtenidos.
Sería idóneo que, en un futuro próximo, se plantease la conveniencia de realizar un metaanálisis sobre este mismo tema. Esta revisión bibliográfica trata de sintetizar la información científica disponible sobre este asunto hasta el momento. Puede ser de gran ayuda a la hora de identificar los estudios y de concentrar en un solo documento la información que se conoce acerca del tema. Además, incrementa la validez de las conclusiones de los estudios individuales analizados e identifica las áreas de incertidumbre donde es necesario realizar mayor investigación.
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No obstante, una vez que disponemos de una revisión como esta, en este momento un metaanálisis podría ofrecer, además, la posibilidad de combinar y contrastar los resultados de diferentes investigaciones empleando técnicas estadísticas, y ayudar además a identificar patrones comunes entre ellos. Podría ser muy útil cuando tratemos de llevar toda esta información a la práctica de una medicina basada en la evidencia y, en un futuro, quizá también sea una herramienta fundamental, junto con otros estudios, para la toma de decisiones médicas.
7. CONCLUSIONES
1. Las células madre tienen un gran potencial terapéutico.
2. Las células madre son un candidato idóneo para la regeneración tisular dada su capacidad de renovarse a través de la división celular y de diferenciarse para generar nuevos tipos de células.
3. Existe dificultad para encontrar fuentes tisulares fácilmente accesibles que proporcionen cantidad suficiente de células madre.
4. Los dientes exfoliados y el ligamento periodontal, parecen ser un recurso para las terapias con células madre.
5. Las células madre derivadas de la pulpa dental poseen ventajas debido a su mejor expansión, potencial neurogénico inherente y la aparente mayor neuroprotección que pueden conferir.
6. El trasplante de estas células es un enfoque terapéutico esperanzador para la reconstrucción de tejidos destruidos por diversas enfermedades neurológicas, como enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, el Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica o la enfermedad de Huntington.
7. A través de la regeneración de las neuronas perdidas y de las proteínas clave que las sostienen, empleando células madre dentales, parece posible reconstruir la integridad del SNC y aliviar la disminución de las funciones cognitivas en estas enfermedades.
8. Esta terapia está desarrollada a nivel experimental pues los obstáculos legales y éticos impiden el rápido avance en la investigación sobre el uso de las células madre.
9. Se necesita más investigación en este ámbito para poder alcanzar resultados concluyentes y emplear estas terapias con seguridad en los humanos con enfermedades neurológicas, aunque el potencial terapéutico ya es indiscutible.
8. AGRADECIMIENTOS
A mis padres, mis incansables primeros profesores, gracias a quienes soy quien soy y sin los que nunca habría podido llegar hasta aquí.
A mi hermana, por ser mi guía constante, apoyo incondicional, mejor amiga, inspiración y ejemplo a seguir en tantos aspectos de la vida.
A mi nuevo hermano, mi cuñado, fuente de alegría interminable; y a mis futuros sobrinos, a los que ya quiero con todo mi corazón.
A mis abuelos, todos ellos ejemplos de superación y fuente de amor infinito, quienes me han enseñado la importancia de la educación.
A mi compañera de clínica, de estudios y de vida, por soportarme incluso en los días más agotadores y por hacer que solamente pueda sonreír al recordar la montaña rusa de emociones que han sido estos 5 años.
A mi tutora del TFG, por ofrecerme su tiempo y acompañarme durante esta etapa académica que ahora culmina; y a todos mis dedicados profesores, por su energía, paciencia y sabios consejos.
A todo el resto de mi querida familia e increíbles amigos, porque sinceramente, no sería capaz de imaginar una vida sin ellos.
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9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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10. ANEXOS
Índice de siglas y acrónimos
✓ SNC / CNS: Sistema Nervioso Central / Central Nervous System.
✓ ISSCR: Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre (del inglés: International Society for Stem Cell Research).
✓ EP: Enfermedad de Parkinson.
✓ htt: Gen Huntingtin.
✓ ELA: Esclerosis lateral amiotrófica.
✓ EA: Enfermedad de Alzheimer.
✓ PCR: Reacción en cadena de la polimerasa (del inglés: Polymerase Chain Reaction).
✓ ELISA: Ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (del inglés: Enzyme-Linked Immunosorbent Assay).
✓ ECA: Ensayos clínicos aleatorizados.